Neurobiological mechanisms underlying brain a2-adrenoceptor supersensitivity in major depression. Effect of antiddepressant treatment and comparison with other psychiatric disorders

Abstract

El principal objetivo de esta Tesis ha sido la búsqueda de posibles mecanismos implicados en la supersensibilidad del adrenoceptor alfa2 en cerebro postmortem de sujetos deprimidos. En cerebro de suicidas con depresión mayor, la densidad de los adrenoceptores alfa2A y alfa2C está aumentada. En cerebro de suicidas con depresión mayor, el tratamiento antidepresivo disminuye la densidad total del adrenoceptor alfa2A pero la fracción del adrenoceptor alfa2A en estado de alta afinidad permanece aumentada, contribuyendo, posiblemente, a la falta de respuesta al tratamiento antidepresivo. Por el contrario, el tratamiento antidepresivo regula a la baja el estado de alta afinidad del adrenoceptor alfa2C, pero no la densidad total del adrenoceptor alfa2C. La densidad del adrenoceptor ß1 está aumentada en cerebro de suicidas con depresión mayor. El tratamiento antidepresivo disminuye la densidad del adrenoceptor ß1 en suicidas con depresión mayor pero no en sujetos no deprimidos o en ratas. La supersensibilidad de los adrenoceptores alfa2A y alfa2C en depresión mayor no está asociada con los polimorfismos N251K o Del322-325, respectivamente, pero el polimorfismo alfa2CDel322-325-adrenoceptor está asociado con la adicción a opiáceos. Este hallazgo sugiere que la perdida de funcionalidad del adrenoceptor alfa2C conferida por el polimorfismo podría subyacer los mecanismos neurobiológicos de la adicción a opiáceos. Las proteínas RGS4 y RGS10 (Regulator of G protein signalling), y las proteínas 14-3-3ß y 14-3-3¿ no están alteradas en cerebro de suicidas con depresión mayor, descartando su posible papel en la supersensibilidad del adrenoceptor alfa2. Sin embargo, la adicción a opiáceos modula los niveles de las proteínas RGS4 y RGS10. La proteína RGS4 aparece aumentada tras la adicción a opiáceos a largo plazo. Por el contrario, los niveles de la proteína RGS10 están disminuidos en corteza prefrontal de adictos a opiáceos a corto plazo pero en los adictos a largo plazo los niveles vuelven al nivel control. Los niveles de las proteínas 14-3-3ß y 14-3-3¿ están aumentados en cerebro de suicidas con esquizofrenia. El tratamiento antipsicótico normaliza los niveles de las proteínas 14-3-3ß y 14-3-3¿ y aumenta los niveles de la proteína RGS4. Esta Tesis contribuye a la investigación en enfermedades psiquiátricas, poniendo de manifiesto la necesidad de profundizar en la supersensibilidad del adrenoceptor alfa2 en depresión mayor y la resistencia del adrenoceptor alfa2 al efecto del tratamiento antidepresivo en cerebro de suicidas con depresión mayor.