Bases neurofarmacológicas de la tolerancia opiáceosimplicación de la vía del óxido nítrico en el locus coeruleus

Resumen

En primer lugar, se ha caracterizado, mediante registros electrofisiológicos uni-extracelulares, la desensibilización aguda de los receptores opioides inducida pro el agonista opioide Met-encefalina (ME) en las neuronas noradrenérgicas del LC de rata. Así, se ha determinado que esta desensibilización, que es concentración-dependiente, se inhibe en presencia de fármacos inhibidores de la actividad óxido nítrico (NO) sintasa de origen neuronal (7-nitroindazol, S-metil-L-tiocitrulina y N-propil-L-arginina) y se potencia con un fármaco donante de NO (nitroprusiato sódico). Se ha caracterizado, además, la implicación de la vía GMPc/proteína cinasa dependiente de GPMc (PKG), principal vía fisiológica del NO, en la desensibilización del receptor opioide inducida por ME utilizando, para ello, fármacos que actúan de manera selectiva sobre las enzimas de esta vía. Y así, ni la activación de las enzimas guanilato ciclasa soluble (GCs) o PKG por YC-1 y 8-Br-GMPc, respectivamente, ni la inhibición de ambas enzimas, por ODQ y H8, modifican la desensibilización a una de los receptores opioides. También se ha establecido que la aplicación de un inhibidor de la síntesis de NO neuronal in vivo (7-nitroindazol) atenúa el desarrollo de tolerancia, tras un tratamiento subcrónico con una emulsión oleasa de morfina, tanto al efecto electrosiiológico del agonista a opioide en el LC como al efecto anticonceptivo de opiáceo morfina, determinado éste con la técnica de retirada de la cola (tail-flick). En esta tesis se ha caracterizado además la cinética de recambio ("turnover") funcional in vitro de los receptores opioide en neuronas noradrenérgicas del LC de cerebro de rata estudiando, además, su modulación por un tratamiento subcrónico con opiáceos y por NO. Por último, se ha estudiado la implicación del polipétido activador en la enzima adenilato cilasa hipofisiaria (PACAP) en las adaptaciones neuronales que tiene lugar tras el tratamiento cró