Hydrazides and hydrazones as versatile Michael-Donors for iminium-catalyzed conjugate addition reactions

Resumen

AbstractIn the work compiled in this thesis is presented a series of strategies that have been studied and have lead to the asymmetric synthesis of useful building blocks in high yields and stereochemical control. These are reliant on the use of chiral secondary amines as the element that induces stereocontrol, where the activation of the substrate is based on the formation of an iminium ion intermediate within the catalytic cycle. In this sense, it has been demonstrated that, under this type of activation, hydrazides and hydrazones are efficient and versatile reagents that can be used as Michael donors in conjugate addition reactions.Thus, the performance of these hydrazide and hydrazone reagents as N-donors has been initially tested. In this context, two different aza-Michael initiated cascade reactions have been studied, using either N,N¿-disubstituted hydrazides or hydrazones derived from pyruvaldehyde in the reaction with -unsaturated aldehydes. Furthermore, the synthetic versatility of the products obtained has allowed a series of transformations to be performed, which is highlighted in the synthesis of valuable adducts (e.g. pyrazolines, pyrazolidinones or 1,3-diamines).On the other hand, the ability of hydrazones to act C-pro-nucleophiles for the same type of reaction has also been demonstrated. In this sense, the conjugate addition reaction between N-monosubstituted hydrazones and various enals via iminium activation has been studied, confirming that hydrazones containing an electron-withdrawing group at the azomethine position undergo this process in a highly efficient manner. Moreover, the importance of this methodology has been highlighted by the synthesis of a series of 1,4-dicarbonyl compounds, verifying that hydrazones can behave as acyl anion equivalents.ResumenEn el trabajo de investigación recogido en la presente memoria se han estudiado una serie de estrategias que tienen como finalidad la síntesis asimétrica de compuestos de interés con elevado rendimiento y control estereoquímico. Éstas están enmarcadas en el uso de aminas secundarias quirales a modo de elementos estereocontroladores, donde el tipo de activación del sustrato de partida se basa en la formación de iones iminio. En este sentido, se ha demostrado que las hidrazidas e hidrazonas son dadores de Michael versátiles y eficientes, que pueden ser aplicados a reacciones de adición conjugada bajo este tipo de activación.Así, en un primer lugar se ha evaluado la aplicabilidad de estas hidrazidas e hidrazonas como nucleófilos nitrogenados. En este contexto, se han estudiado dos reacciones en cascada iniciadas por reacciones aza-Michael, empleando hidrazidas N,N¿-disustituidas o hidrazonas derivadas del piruvaldehído con aldehídos -insaturados. Además, la versatilidad sintética de los aductos obtenidos ha permitido llevar a cabo su posterior derivatización, pudiéndose destacar la síntesis de pirazolinas, pirazolidinonas y 1,3-diaminas.Por otro lado, también se ha demostrado la capacidad de las hidrazonas para actuar como nucleófilos carbonados en reacciones de adición conjugada. En este sentido, se ha estudiado la reacción de adición conjugada de hidrazonas N-monosustituidas a diferentes enales bajo activación via iminio, observando que las hidrazonas que contienen un grupo electrón atractor en la posición azometínica son las más adecuadas para llevar a cabo este proceso. Además, la actuación de estas hidrazonas como equivalentes sintéticos de aniones acilo se ha resaltado mediante la síntesis de compuestos 1,4-dicarbonílicos.LaburpenaDoktorego tesi honetan, interes handiko zenbait konposatuen sintesi asimetrikoa aurrera eramateko estrategiak bildu dira. Etekin eta kontrol estereokimiko altuko prozesuak lortzeko, aminokatalizatzaileetan oinarritutako katalisia aukeratu da, sustratua iminio ioi kirala bihurtuz. Zentzu honetan, hidrazida eta hidrazonak adizio konjokatuetan, eta aktibazio mota honekin, erabil daitezken konposatuak direla frogatu da.Lehenik, hidrazida eta hidrazonen erabilera aztertu da nitrogenodun nukleozale gisa. Horretarako, bi aza-Michael erreakzio ikertu dira hidrazida N,N¿-diordezkatuak edo pirubaldehidotik deribatutako hidrazonak eta aldehido ,-asegabetuk erabiliz. Era berean, lortutako aduktuen aldakortasun sintetikoak zenbait eraldaketa kimiko aurrera eramatea ahalbidetu du, garrantzi handiko zenbait konposatuen sintesia lortuz, hala nola, pirazolinak, pirazolidinonak edo 1,3-diaminak.Bestale, hidrazonen erabilera karbonodun nukleozale gisa ere frogatu da, erreakzio mota berdinerako. Horretarako, hidrazona N-monoordezkatuen adizio konjokatua enalekin aztertu da, azometino posizioan talde elektroi erakarle bat duten hidrazonek prozesu honetarako hoberenak direla ikuziz. Gainera, metodologia honetan hidrazonek azil anioien ekibalente sintetiko gisa jokatzen dutela erakutsi da konposatu 1,4-dikarbonilikoak lortuz.