Sobre-expresión de bcl-2 en linfocitos B de ratones deficientes en e2f1 o e2f2efecto sobre la homeostasis linfocitaria y el desarrollo de autoinmunidad

Resumen

Múltiples evidencias demuestran que alteraciones en el ciclo celular o en la apoptosis pueden desencadenar un síndrome autoinmune (SAI). Los estudios realizados en ratones mutantes para los factores de transcripción e2f1 y e2f2, altamente implicados en el control del ciclo celular, han demostrado alteraciones en la homeostasis linfocitaria. La mutación en e2f1 produce una alteración en la selección negativa del timo, si bien algún mecanismo de tolerancia periférica evitaría el desarrollo de autoinmunidad en estos ratones. Por otra prte, la mutación del factor de transcripción e2f2 en ratones que portan una base genética pro-autoinmune (c57bl/6x129/sv) induce el desarrollo de autoinmunidad debido en parte a una alteración en la homeostasis de linfocitos T. También esta demostrada la importancia del control de la apoptosis linfocitaria en el desarrollo de autoinmunidad. La sobre-expresión de hbcl en linfocitos B de ratones que portan una base genética pro-autoinmune (sjilxc57bl/6 o nzw x c57b/6) induce el desarrollo un SAI espontáneo con producción de autoanticuerpos y glomerulonefritis. Sin embargo, cuando el trasgen Bcl-2 se sobre-expresa en ratones C57bl/7 no se manifiesta autoinmunidad. Nuestros resultados demuestran que en presencia de una base genética no proautoinmune (c57/bl6), la mutación de e2f2 no induce autoinmunidad ya que estos ratones no muestran evidencia serológicas ni histológicas compatibles con un proceso autoinmune. Sin embargo, la combinación mutación en e2f1 o e2f2 con la presencia del trasgen hBcl2-2 en linfocitos B (e2f1 hbcl-2tg y e2f2 hbcl-2tg) en ratones c57bl/6 induce el desarrollo de un síndrome lúpico. Este SAI, si bien es de evolución lenta, se manifiesta con más severiedad en ratones e2f2 hbcl-2Tg y se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos séricos y el desarrollo de glomerulonefritis mesangial debido al depósito de inmunocomplejos en los glomerulos renales de isotipo IgG y pricipalmente IgA. El desarrollo de este SAI se debe fundamentalmente a las alteraciones de la homeostasis de linfocitos B que se evidencia en sangre, MO y bazo, asi como por las alteraciones del ciclo celular.