Influencia del receptor 5-HT4 en la depresión y en el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos

Resumen

Evidencias preclínicas y clínicas sugieren la participación de los receptores 5-HT4 en la patogenia de los trastornos ansioso-depresivos y en el efecto de los fármacos antidepresivos. La disponibilidad de animales genéticamente modificados permite un análisis detallado de las consecuencias conductuales, neuroquímicas y moleculares derivadas de la delección del receptor 5-HT4. El objetivo principal de la presente tesis consiste en clarificar el papel de estos receptores 5-HT4 en la depresión y en el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos utilizando ratones knock-out para dicho receptor. Inicialmente se caracterizó el fenotipo conductual, neuroquímico y molecular de los ratones knockout en comparación con los ratones wild type. El ratón knock-out presenta una ansiedad innata contexto-dependiente asociada a un comportamiento anhedónico. A nivel neuroquímico y molecular este fenotipo conductual se acompaña de una desensibilización de los autorreceptores 5-HT1A, un incremento de la expresión del ARNm que codifica para el BDNF y Arc asociado a una down-regulation del ARNm para el receptor trkB en áreas córtico-límbicas pero sin cambios significativos en la proliferación hipocampal. Posteriormente, los ratones fueron sometidos a dos modelos animales de depresión con la finalidad de evaluar su vulnerabilidad a las manifestaciones depresivo/ansiosas y su modulación tras la administración crónica del agonista parcial del receptor 5-HT4 RS67,333 en comparación con el fármaco antidepresivo patrón fluoxetina. Los ratones WT y KO muestran la misma susceptibilidad a las manifestaciones conductuales del modelo de la administración crónica de corticosterona y la bulbectomía olfatoria bilateral. En ambos modelos animales se observa también una regulación diferencial de la funcionalidad de los autorreceptores 5-HT1A, dependiendo del modelo animal de depression / ansiedad y, en algunos casos, del genotipo. A nivel molecular, no se observan diferencias relevantes entre los animales WT y KO sobre los niveles de expresión de BDNF, Arc y TrkB. Los estudios farmacológicos demuestran que la administración crónica del RS67,333 induce un efecto ansiolítico en ambos modelos animales y un efecto antianhedónico en el modelo de corticosterona que depende de la presencia del receptor 5-HT4 en el caso de la ansiedad. Sin embargo, nuestros estudios demuestran el claro efecto antidepresivo de la fluoxetina en ambos modelos animales. Este diferente perfil conductual se asocia a una diferente regulación de la funcionalidad de los receptores 5-HT1A y de los marcadores de neuroplasticidad. La fluoxetina potencia, mientras que el RS67,333 revierte, la desensibilización de los autorreceptores 5-HT1A característica del modelo de corticosterona. En el modelo de bulbectomía olfatoria, la fluoxetina provoca una desensibilización de los autorreceptores 5-HT1A en ambos genotipos, mientras que el RS67,333 los desensibiliza únicamente en los ratones KO. En relación a los heterorreceptores únicamente la administración crónica de la fluoxetina se asocia a una desensibilización de estos receptores en áreas cortico-límbicas en el modelo animal de corticosterona. Por lo que respecta a los marcadores de neuroplasticidad, ambos fármacos muestran efectos opuestos sobre los niveles de expresión de BDNF y también en función del modelo animal que se considere. Por el contrario, y en el caso de su receptor trkB, tanto la fluoxetina como el RS67,333 producen un descenso significativo de su ARNm, siendo para la fluoxetina modelo-dependiente. Finalmente, la fluoxetina reduce en ambos modelos animales la expresión de Arc en distintas áreas cerebrales a lo largo de todo el cerebro, mientras que en el caso del RS67,333 se observa una reducción o incremento en los niveles de expresión en función del modelo animal estudiado. En conclusión, nuestros datos demuestran la contribución del receptor 5-HT4 en las manifestaciones ansioso-depresivas y en el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos. Estos hallazgos aportan nuevas claves para el entendimiento del papel del receptor 5-HT4 en la neurobiología y en el tratamiento de la depresión. Bibliografía Amigó J, Díaz A, Pilar-Cuéllar F, Vidal R, Martín A, Compan V, et al., 2016. The absence of 5-HT4 receptors modulates depression- and anxiety-like responses and influences the response of fluoxetine in olfactory bulbectomised mice: Adaptive changes in hippocampal neuroplasticity markers and 5-HT1A autoreceptor. Neuropharmacology, 111: 47-58. 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