Evaluación del efecto de duloxetina y pregabalina en un modelo de fibromialgia inducida por reserpina en rata

Resumen

INTRODUCCIÓN El síndrome de fibromialgia (FMS) es una enfermedad que se caracteriza principalmente por dolor muscular crónico generalizado o multifocal de origen desconocido, y la co-existencia de otras manifestaciones clínicas, como las alteraciones del estado de ánimo, los trastornos del sueño, la fatiga, la rigidez matutina, las disfunciones cognitivas, la ansiedad, los dolores de cabeza recurrentes, los mareos, el síndrome de colon irritable y/o el dolor urogenital. La alta prevalencia de este síndrome en la población general plantea un problema social y económico, además, la complejidad de su diagnóstico y la falta de eficacia y efectividad de los tratamientos farmacológicos evidencia una falta de conocimiento y comprensión de su origen etiopatogénico. OBJETIVOS Para avanzar en el conocimiento de este síndrome, lo que se traduciría en una mejora de la eficacia de los tratamientos farmacológicos, es necesario el establecimiento de un modelo animal que sea capaz de reproducir no sólo la sintomatología de dolor, sino también los principales síntomas comórbidos. Nuestro grupo de investigación ya ha aportado validez al modelo de FMS inducido por reserpina en rata propuesto por Nagakura et al. en 2009 en anteriores trabajos, por ello, el objetivo general de este estudio es una continuación del esfuerzo en la aportación de evidencias significativas para proporcionar una validez robusta a este modelo animal. MATERIAL Y MÉTODOS Hemos utilizado los tratamientos farmacológicos que más ampliamente se usan en pacientes humanos, la pregabalina y la duloxetina, y hemos comprobado su eficacia tanto sobre la alteración de los umbrales de dolor como sobre la sintomatología depresiva, ambos síntomas descritos previamente en el modelo. Para el estudio de los umbrales del dolor empleamos pruebas conductuales de alodinia táctil (Electrovonfrey test) y de hiperalgesia mecánica (Randall y Selitto test). El efecto de los fármacos sobre la sintomatología depresiva a corto plazo se evaluó mediante Forced Swimming test, y el efecto a largo plazo se evaluó mediante Novelty-Suppressed Feeding test. Asimismo, para indagar en las alteraciones en el SNC causadas por la implantación del modelo, hemos empleado pruebas inmunohistoquímicas de fluorescencia para caracterizar las neuronas que modifican sus patrones de activación en los centros noradrenérgicos Locus Coeruleus, A7 y A5, analizando su evolución con el paso del tiempo desde la administración de reserpina. También mediante inmunofluorescencia evaluamos la modificación de los patrones de activación tras aplicar un dolor inflamatorio en las ratas sometidas al modelo de FMS inducido por reserpina. RESULTADOS Los resultados obtenidos muestran, por una parte, que el tratamiento con 30 mg/kg diarios de duloxetina durante 15 días revierte la hiperalgesia mecánica y la alodinia táctil con respecto a los grupos tratados con vehículo, y mejora la sintomatología depresiva, en las ratas sometidas al modelo de FMS inducido por reserpina propuesto por Nagakura et al. (2009). Asimismo, una dosis aguda de 30 mg/kg de duloxetina produce mejoras en la alodinia táctil y en la sintomatología depresiva, pero no en la hiperalgesia mecánica. Por otro lado, el tratamiento con pregabalina a dosis diaria de 30 mg/kg durante 15 días en las ratas sometidas al modelo de FMS inducido por reserpina también produce una mejora de los umbrales del dolor con respecto a los grupos tratados con vehículo, tanto en hiperalgesia mecánica como en alodinia táctil, pero no produce ninguna mejora en la sintomatología depresiva a largo plazo. En cambio, tras una dosis aguda de pregabalina, sí se observa una mejora de los síntomas depresivos. Por último, los resultados obtenidos en el estudio de inmunofluorescencia muestran, por una parte, que la administración de reserpina en rata siguiendo el modelo descrito por Nagakura y sus colaboradores produce una elevada expresión de Fos en los centros noradrenérgicos a las 6 horas de haber sido administrada la tercera dosis de reserpina, mientras que a los 5 días y a los 15 días de esta última dosis, el número de células Fos-positivas se reduce drásticamente. Este mismo patrón se describe entre las 6 horas, 5 y 15 días de la administración de reserpina en los grupos a los que se les introdujo un dolor inflamatorio (mediante la aplicación del test de formalina) antes de ser perfundidos. El análisis de colocalización de células Fos-positivas y Th-positivas muestra en LC un menor porcentaje de colocalización a las 6 horas de la implantación del modelo, que a los días 5 y 15, de forma contraria a lo que ocurre en las áreas A5 y A7. Por último, la aplicación del dolor inflamatorio no modifica los patrones de activación de células noradrenérgicas en los centros estudiados en ninguno de los tiempos en comparación con el grupo reserpinizado al que no se le administró formalina. La introducción del test de formalina sí produce un aumento en la expresión de Fos en las láminas ipsilaterales I y II de la médula espinal, y este aumento es similar independientemente del tiempo transcurrido entre el periodo de reserpinización y la administración de formalina. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES Tras el análisis de los resultados obtenidos, consideramos válido el modelo de FMS inducido por reserpina en rata propuesto por Nagakura et al. en 2009 para el estudio de este síndrome, puesto que hemos obtenido resultados congruentes con los hallados en humanos que han sido tratado con los fármacos descritos. De la misma forma, consideramos este modelo válido para el estudio de nuevos fármacos en desarrollo. Asimismo, hemos comprobado que hay una importante alteración en el sistema noradrenérgico, sistema que no solo influye en la modulación del dolor, sino que está relacionada con la modulación de los estados de ánimo y, yendo más allá, en la regulación de los estados de vigilia. Esto abre una ventana de investigación muy importante que nos lleva un paso más allá en el conocimiento del FMS, un síndrome que no debería pasar desapercibido.