Sintesis y evaluación biológica de nuevos derivados de tipo imidazolina y etanolamina fluorados

Resumen

Una de las principales áreas de interés de la química orgánica es la búsqueda de nuevos compuestos con actividad biológica. En este sentido cabe destacar el especial interés que despiertan los compuestos nitrogenados debido a que constituyen una de las familias más numerosas entre las biomoléculas y que están implicados en múltiples procesos a nivel metabólico y estructural. Un ejemplo representativo los constituyen los compuestos de tipo etanolamina, ampliamente estudiados por sus variadas y numerosas aplicaciones. Por una parte han servido como modelo para el diseño de peptidomiméticos derivados de hidroxietilamina, que resultan interesantes como inhibidores de proteasas. Algunos de ellos presentan actividad como antiretrovirales o antiparasitarios debido a la inhibición de la proteasa del ácido aspártico, esencial en procesos como la replicación del VIH-1 o la proliferación del parásito P. Falciparum (responsable de la malaria). Otros han encontrado aplicación como inhibidores de ?-secretasas, enzimas hidrolíticas implicadas en el desarrollo del Alzheimer. Por otra parte, la agrupación etanolamina puede encontrarse también en el etambutol, un aminoalcohol sintético que actúa como agente bacteriostático contra la mayoría de las cepas de Mycobacterium. El mecanismo de acción todavía no está completamente definido, aunque parece que interfiere en la biosíntesis de proteínas y ácidos nucleicos, actuando como antimetabolito. Su habilidad para formar complejos también contribuye a su actividad bacteriostática, aumentando la permeabilidad de la pared celular. De hecho el diseño de sustratos capaces de comportarse de este modo representaría un paso importante en la generación de nuevos antibacterianos. Asimismo, las imidazolinas se han convertido recientemente en candidatos interesantes como ligandos en catálisis y en química médica, y juegan un papel importante en el diseño de fármacos por su actividad como antivirales, antitumorales, antihipertensivos, antiinflamatorios, analgésicos, antidepresivos y neuroprotectores. Paralelamente, es importante mencionar el reciente impulso que la química de los compuestos organofluorados ha experimentado en la industria farmacéutica, la agroquímica, o la ciencia de los materiales. debido en gran parte a las peculiares propiedades que la introducción de átomos de flúor es capaz de conferir a las moléculas orgánicas, modificando sus propiedades físicas, químicas y biológicas. Por todo lo expuesto, el primer objetivo del trabajo consiste en la preparación estereoselectiva de una nueva familia de peptidomiméticos fluorados derivados de etanolamina con potencial actividad biológica. La estrategia propuesta implica la utilización de sulfiniminas fluoradas como intermedio sintético quiral para la obtención estereoselectiva de alilaminas fluoradas, precursoras del fragmento hidroxietilamina. A continuación se realizarán los correspondientes ensayos enzimáticos in vitro para determinar la capacidad inhibitoria de estos peptidomiméticos frente a ?-secretasas. Complementariamente se evaluará la actividad antibacteriana de los compuestos preparados, especialmente su actividad contra especies de los géneros Mycobacterium y Nocardia, con el fin de establecer una correlación estructura-actividad. El segundo objetivo propuesto en este trabajo consiste en la preparación de una familia de imidazolinas bicíclicas, partiendo de compuestos carbonílicos y diaminas. Como etapa clave del proceso se utilizará una reacción de metátesis con cierre de anillo (RCM) dado que, según nuestro conocimiento, este tipo de reacción no ha sido utilizada en la literatura para la obtención de amidinas bicíclicas y existen pocos ejemplos de preparación de estos esqueletos.