Contribución de IGF-I en la hiperplasia mamaria promovida por AIB1

Resumen

El oncogén AIB1 (Amplified in Breast Cancer 1) es un coactivador de la transcripción de genes implicados en la respuesta fisiológica a hormonas y factores de crecimiento. La sobreexpresión de AIB1 es una característica frecuente en muchos tipos de cáncer, incluyendo el de mama. Diferentes estudios con líneas celulares y modelos animales han demostrado que AIB1 interacciona con la ruta de señalización de IGF-I/PI3K/AKT a diferentes niveles moleculares. Por otra parte, la señalización mediada por IGF-I a través de su receptor IGF-IR juega un papel muy importante en el desarrollo de la glándula mamaria y en los procesos patológicos que ocurren en este tejido. Debido a esto, existen múltiples indicios que apuntan a que AIB1 promueve hiperplasia mamaria a través de la ruta de señalización de IGF-I. Para determinar el papel de IGF-I en el crecimiento preneoplásico inducido por la sobreexpresión de AIB1 en la glándula mamaria, generamos un modelo murino con deleción de Igf1r específicamente en el epitelio mamario, ya que el knockout completo de IGF-IR es letal. Cruzamos estos ratones con nuestro modelo murino que sobreexpresa moderadamente la variante humana de AIB1 en el epitelio de la glándula mamaria. El análisis comparativo de las mamas de los ratones deficientes en IGF-IR versus las de los ratones con deficiencia en IGF-IR y sobreexpresión de AIB1, demostró que la presencia de IGF-IR es necesaria para la morfogénesis de la mama pubertal, y que la sobreexpresión de AIB1 suple la necesidad de la ruta IGF-I/PI3K/AKT en la activación de la proliferación epitelial durante el desarrollo mamario. Por otra parte, AIB1 se ha relacionado con el fenómeno de invasión y metástasis tumoral, proceso muy estrechamente vinculado con la neovascularización o angiogénesis necesaria para la progresión tumoral. El factor de crecimiento endotelial VEGF y su receptor VEGFR2 juegan un papel fundamental en la angiogénesis. Con objeto de identificar posibles mecanismos a través de los cuales AIB1 induce progresión tumoral, estudiamos el papel que desempeña este coactivador en angiogénesis. Para ello, cruzamos nuestro modelo murino que sobreexpresa la variante humana de AIB1 en el epitelio de la glándula mamaria con ratones VEGFR2-Luciferasa, un modelo murino para el estudio in vivo de angiogénesis. Los datos del estudio in vivo, se completaron con ensayos de medida de actividad luciferasa in vitro y con cuantificación de la expresión de VEGF, VEGFR1 y VEGFR2. Los resultados obtenidos sugieren que AIB1 activa la transcripción de VEGFR2 y de VEGFR1, lo que podría incrementar la angiogénesis en la glándula mamaria.