Del reconocimiento molecular a la organocatálisisla unidad de tetrahidropirano como motivo estructural privilegiado

Resumen

La función de una molécula depende de su conformación y ésta a su vez de interacciones no covalentes que, aunque débiles, pueden reforzarse mutuamente (cooperatividad) generando patrones definidos de plegamiento y propiedades de interés como reconocimiento, transporte y catálisis. El reto de la química es el control de estas interacciones. Con ese objetivo, partiendo de la experiencia de nuestro grupo en síntesis de productos naturales marinos, se usó la unidad de tetrahidropirano para construir nuevas moléculas con control conformacional. Primero se sintetizó una nueva generación de receptores quirales de cationes con preorganización creciente, introduciendo sustituyentes cada vez más voluminosos que no participan en la complejación. Contrario a lo esperado, el aumento del impedimento estérico no aumentó las constantes de asociación o la enantioselectividad. La introducción de un grupo metoxi duplicó la constante de asociación y aumentó la enantioselectividad en un 50%. Además, se estudió cómo afecta a la complejación la sustitución por deuterio en dos zonas diferentes del receptor. Se detectó por primera vez en un mismo receptor la coexistencia de efecto isotópico de equilibrio normal e inverso en función de los cambios estructurales en cada zona. Por otro lado, la unidad de tetrahidropirano promovió el plegamiento controlado de péptidos híbridos cíclicos. La formación de enlaces de hidrógeno débiles entre grupos amida y éteres fue determinante. El mismo dipéptido adopta una conformación plegada si tiene grupos metoxi (tanto en agua como disolventes apolares), mientras que la supresión del grupo metoxi conduce a una conformación desplegada. En última instancia, se optimizó una versión de la adición de Michael catalizada por péptidos híbridos basados en tetrahidropirano con resultados excelentes para uno de los catalizadores (e.e. 96-99%, rendimientos 91-100%, 10-48 h, 13 ejemplos). Su alta reactividad se debe a su carácter bifuncional, con un residuo terminal amino (prolina) y otro ácido que están a la distancia adecuada por las restricciones conformacionales del tetrahidropirano. De nuevo, el grupo metoxi mostró ser un apéndice de control conformacional; su supresión permite disminuir la carga de catalizador de 5% mol a 1% mol.