Filosofía de los precursores de oligodendrocitos murinos y humanos durante el desarrollo y en el sistema nervioso central adultoimplicación de la fosfodiesterasa-7

Resumen

Los oligodendrocitos son las células gliales que forman las vainas de mielina que recubren los axones en el Sistema Nervioso Central (SNC), confiriéndoles soporte trófico y protección y aumentando la velocidad del impulso nervioso. Los oligodendrocitos mielinizantes que forman la mielina, se generan tras sucesivas etapas de diferenciación a partir de precursores de oligodendrocitos (OPCs). Los OPCs están presentes en el SNC, no sólo durante el desarrollo, sino también en los individuos adultos y son capaces de diferenciarse y reponer los oligodendrocitos que mueren de forma fisiológica o como consecuencia de alguna patología. Sin embargo, este proceso de remielinización mediado por los OPCs endógenos, por lo general, no se da de forma eficiente en enfermedades desmilinizantes, como la esclerosis múltiple (EM). Los tratamientos que existen hoy en día para la EM se basan en inmunomoduladores, capaces de reducir los síntomas pero no de reparar el daño producido por la muerte de los oligodendrocitos. En la búsqueda de factores que puedan favorecer este proceso de remielinización se usaron, en el presente estudio, varios inhibidores de fosfodiesterasa-7 (PDE7) que mostraron tener un efecto beneficioso sobre la supervivencia de los OPCs y sobre su diferenciación hacia oligodendrocitos maduros mielinizantes, no sólo en el caso de OPCs aislados de ratones de diferentes edades sino también sobre OPCs aislados de cerebro humano adulto. Para poder realizar estos estudios fue necesario el desarrollo de un nuevo protocolo de aislamiento de OPCs mejorado con respecto a los previamente descritos, dado que no resultaban suficientemente eficaces en el aislamiento de OPCs adultos de ratón y sobre todo de humanos. El desarrollo de este protocolo supone un gran avance por ser uno de los primeros que permiten aislar OPCs de cerebro humano adulto con una elevada pureza, lo que permitirá el estudio de la biología de este tipo celular y su posible uso en terapia celular, pudiendo evitar los problemas éticos y técnicos que supone el uso de células madre embrionarias o pluripotenciales. Una vez realizados estos estudios in vitro pudimos demostrar, además, que el tratamiento con dos inhibidores de PDE7 (VP1.15 y VP3.15) en dos modelos de desmielinización por lisolecitina en ratón (ex vivo e in vivo), tenían un efecto favorecedor de la remielinización después del daño. Estas observaciones, unidas al buen perfil farmacodinámico y de seguridad que presentan estos compuestos, supondrían un paso adelante para proponer a los inhibidores de PDE7 como candidatos con un gran potencial para el tratamiento de la EM, dado que, además, estudios previos han mostrado su capacidad de reducir la respuesta inmune. Por otro lado, estos inhibidores no provocan los efectos eméticos que habían parado los ensayos clínicos llevados a cabo con varios inhibidores de la fosfodiesterasa 4, cuyo potencial anti-inflamatorio y remielinizante había sido ya ampliamente demostrado. Por tanto, estos descubrimientos deben abrir una puerta hacia la posible inclusión de los inhibidores de PDE7 en estudios clínicos como tratamiento que, eventualmente, pudiera beneficiar a los pacientes de EM, no sólo reduciendo los síntomas sino reparando las lesiones del SNC.