Fundamentos estructurales y moleculares de la acción de ghrelina y obestatina

Resumen

La secreción pulsátil de GH es un proceso complejo en el que participan neuropéptidos, neuromoduladores y señales metabólicas y hormonales. Así, además de la regulación por hormonas hipotalámicas (GHRH y somatostatina), existen péptidos sintéticos secretores de GH, que se englobaron bajo el nombre de secretagogos de GH (GHSs). Los GHSs actúan a través de un receptor específico acoplado a proteínas G (GHS-R1a), cuyo ligando endógeno, llamado ghrelina, se descubrió más tarde usando farmacología reversa. La ghrelina es un péptido de 28 aminoácidos con un grupo noctanoil unido a la serina 3, con una potente capacidad liberadora de GH tanto in vivo como in vitro. Además, presenta otras muchas acciones centrales y periféricas como la homeostasis energética (factor orexigénico), reproducción, regulación del sueño,acciones cardiovasculares, influencia en funciones gastroenteropáticas. La principal fuente productora de ghrelina es el estómago, y se han identificado receptores para la misma en neuronas del hipotálamo, sugiriendo una implicación directa en el balance energético mediante el enlace entre estómago, hipotálamo e hipófisis. El papel emergente de la ghrelina como enlace necesario entre metabolismo y homeostasis energética, hace cobrar importancia a los posibles factores que regulen su secreción. En este sentido, el LPA inhibe la secreción de ghrelina en células AGS, a través de la activación de ERK. La fosforilación de ERK procedente de la activación del receptor 2 del LPA, requiere la participación de c-Src y la transactivación del EGFR. Lacorrelación observada entre los efectos mitogénicos del LPA y la secreción de ghrelina podría explicar los bajos niveles circulantes de ghrelina observados en pacientes obesos. El receptor GHS-R1a es una proteína de 366 aminoácidos que presenta siete dominios transmembrana y un gran nivel de expresión en pituitaria e hipotálamo. Este receptor transduce información de la ghrelina y de otros GHSs muy diferentes estructuralmente,esto hace pensar en la existencia de un dominio de unión común que permita el reconocimiento de una estructura conservada en los agonistas. Sin embargo, aún no se conoce la conformación bioactiva de la ghrelina ni el modo de interacción con el binding pocket del GHS-R1a. En este trabajo pudimos comprobar como la grelina muestra un número elevado de residuos afectados por CSP o SCE en presencia de células transfectadas con su receptor. Además, se comprobó que el grupo n-octanoico de la Ser3 era claramente necesario para la interacción de la ghrelina con el receptor GHSR1a. Dos estructuras posibles surgen por cálculos de modelización tras analizar las posibles conformaciones: los confórmeros EEZE y EZEZ con una hélice ¿ a izquierdas desde Glu8 a Lys20. Toda esta información podría sugerir que el receptor GHS-R1a actúa como una prolil-cis/trans isomerasa y que, antes de unirse a su receptor, la ghrelina necesita adoptar una conformación específica. Recientemente, se ha descubierto que el gen de la ghrelina también codifica para un péptido de 23 aminoácidos con una amidación en la posición C-terminal llamado obestatina. En un principio se le atribuyó el papel de ligando natural del receptor GPR39 y de factor anorexigénico. Así, el prepropéptido procedente del mismo tránscrito genera dos péptidos antitéticos, uno con propiedades orexigénicas y otro con el efecto contrario. Sin embargo, existe bastante controversia a este respecto, y se necesitan trabajos confirmatorios sobre las acciones biológicas de la obestatina. A este respecto, encontramos que la obestatina estimula la proliferación de las células de cáncer gástrico KATO-III a través de la activación de la vía de ERK, hecho que permite pensar en la posibilidad de que la obestatina pueda estar involucrada en procesos como la reparación de daños en la mucosa gástrica o como un factor potenciador de la proliferación en cáncer gástrico. Además, la obestatina también activa Akt en células de cáncer gástrico; esta fosforilación de Akt requiere la transactivación del EGFR y la actividad de las MMPs a través de un mecanismo independiente de proteínas G. Por lo tanto, la obestatina se puede añadir al grupo de factores reguladores de las MMPs, las cuales han sido implicadas en diversas patologías humanas como son los procesos inflamatorios y el cáncer. En cuanto a la capacidad de la obestatina para modificar los niveles de GH, pudimos concluir que activa la secreción de GH en células GC de tumor somatotropo de rata. Las evidencias experimentales muestran una activación consecutiva de Gi, PI3k, PKC¿ y Src antes de la fosforilación de ERK. Dado que esta línea celular produce obestatina, cabe la posibilidad de que ésta pueda estar actuando como un factor autocrino/paracrino para inducir la secreción de GH.