Derivados de dióxidos de benzotiadiazina (btd) como potentes inhibidores no-nucleosídicos de citomegal o virus humano

Abstract

Citomegalovirus humano (HCMV), es un virus altamente específico, que presenta una elevada morbi, mortalidad entre la población inmunodeprimida, especialmente entre los receptores de transplante de órganos y los pacientes con SIDA. Hay por tanto una necesidad urgente de encontrar nuevos fármacos activos frente a HCMV, menos tóxicos, con una biodisponibilidad, y que además actúen por mecanismos de acción diferentes a los ya existentes. En esta memoria, se ha sintetizado la segunda generación de derivados de dióxidos de 2,1,3-benzotiadiazina (BTD): los derivados de dibencil BTD, que han demostrado ser potentes inhibidores no-nucleosídicos de HCMV, con una CI50 entre 3-10 uM. Algunos de los compuestos preparados, mostraron también actividad frente al virus de la inmunodeficiencia humana tipos 1 y 2, y frente a cepas salvajes de HCMV aisladas de pacientes humanos, manteniendo también su actividad frente a una cepa de HCMV resistente a ganciclovir. La metodología CoMFA (Comparative Molecualr Field Analysis), ha sido empelada para general un modelo, basándose en 32 derivados de BTD previamente sintetizados y evaluados, que ha permitido delinear los requisitos estructurales y electrónicos necesarios para aumentar la actividad anti-HCMV. El modelo CoMFA, has sido empleado para diseñar dos nuevas familias de BTD. La síntesis y evaluación antiviral de estos nuevos derivados, ha permitido aumentar la actividad anti-HCMV de estos nuevos inhibidores. Se han llevado a cabo estudios farmacológicos iniciales, destinados a la determinación del mecanismo de acción de los derivados de BTD, así como estudios farmacocinéticos preliminares. Por tanto, los derivados de clorofenilmetil BTD, pueden considerarse compotentes inhibidores no-nucleosídicos de HCMV, que actúan por un mecanismo de acción diferente a los fármacos actualmente comercializados.