Tratamiento de perforaciones de la membrana timpánica e incontinencia urinaria de esfuerzo mediante ingeniería tisular

Abstract

La ingeniería tisular es un campo interdisciplinar que permite el desarrollo de sustitutos biológicos con finterapéutico. Su firme objetivo es restaurar y regenerar los tejidos, redefiniendo la forma en la que se abordan laspatologías. Para ello se basa en la combinación de las siguientes herramientas: 1) biomateriales, 2) células, 3)moléculas bioactivas y 4) tecnologías de fabricación. La efectividad de los tratamientos se basa en la capacidad paraaplicar estas herramientas de manera estratégica y adaptativa a cada patología específica. La presente tesis doctoralexplora estrategias que aplican este principio, centrándose en el desarrollo de tratamientos específicos basados en laingeniería tisular para las perforaciones crónicas de la membrana timpánica y la incontinencia urinaria de esfuerzo.Por un lado, las perforaciones crónicas de la membrana timpánica son una afección frecuente, principalmenteoriginada por traumatismos e infecciones del oído. Aunque en la mayoría de los casos las perforaciones tienden acerrarse de manera espontánea gracias a la actividad de células madre latentes, la ubicación, tamaño y otros factorespueden dar lugar a la persistencia de la lesión. Actualmente, el enfoque terapéutico convencional implicaintervenciones quirúrgicas de reconstrucción, las cuales son altamente invasivas, requieren habilidades quirúrgicassignificativas y están asociadas a costos elevados; además, su efectividad no está garantizada en todos los casos. Porende, en este estudio se ha explorado una alternativa terapéutica basada en el desarrollo de un sustituto biomiméticoconformado por una película acelular compuesta de materiales naturales. La precisa elección de sus componentesdotó al constructo de las características más apropiadas no solo para servir de soporte estructural, sino para apoyar elproceso regenerativo. En efecto, el sustituto exhibió potencial como tratamiento para las perforaciones crónicas en unmodelo animal, logrando el cierre de las perforaciones en un plazo de 10 días de tratamiento y facilitando unarestauración integral de la estructura histológica.Por otro lado, la incontinencia urinaria de esfuerzo es una afección con alta prevalencia basada en la disfunción delesfínter urinario debido a diversas razones, como el parto vaginal o el envejecimiento. Los tratamientos actuales vandirigidos contra los síntomas de la enfermedad y no restablecen la función esfinteriana de forma efectiva. Además,las complicaciones asociadas a algunos de los tratamientos están generando cada vez más preocupación en lospacientes y la convicción de que merecen mejores terapias. Esta patología es una diana ideal en terapia celular ymedicina regenerativa; sin embargo, los ensayos clínicos de inyección de células han demostrado que las fuentescelulares no siempre son adecuadas para su finalidad. En este contexto, este trabajo tiene como objetivo generar unwrap celularizado como tratamiento para la incontinencia urinaria de esfuerzo. Para ello, basándose en lacombinación de células precursoras que favorecen los procesos de regeneración, neuroregeneración yrevascularización del músculo estriado, se han desarrollado biotintas derivadas de tejidos descelularizados y se hanoptimizado técnicas de fabricación centradas en la bioimpresión 3D. En primer lugar, en la búsqueda de las fuentescelulares, se demostró que el cultivo en suspensión de las células aisladas de músculos de ratón deriva en laformación de esferas con una composición celular heterogénea. Concretamente, se describió la presencia de unapoblación CD56+, que se compone de subpoblaciones con diferentes niveles de potencialidad que permiten, demanera paralela, la diferenciación miogénica y la conservación de la plasticidad celular, lo que podría ser de granutilidad para su aplicación clínica. En segundo lugar, la descelularización de los tejidos resultó en la obtención debiotintas que conservan parcialmente la complejidad composicional de los tejidos nativos. De esta manera se hademostrado que, en el caso de la biotinta muscular, la composición específica de las tintas derivadas de los tejidosdescelularizados proporcionan no solo soporte estructural para las células sino las señales correspondientes paramodular el comportamiento celular, permitiendo tanto la conservación del potencial celular como la diferenciaciónmiogénica.