Development and integration of In Silico and In Vitro tools for comprehensive prediction and characterization of genetic variants in Familial Hypercholesterolemia and Hyperlipidemias

Résumé

El objetivo de mi tesis se centra en el desarrollo de técnicas in silico e in vitro para la predicción y caracterización de variantes causantes de hipercolesterolemia familiar e hiperlipemias. El uso de modelos y software para la predicción de patogenicidad de variantes facilita la identificación de variantes patogénicas. Estos modelos necesitan una base de datos robusta para poder ser desarrollados. Por esa razón, no se pueden aplicar a cualquier proteína. El receptor de lipoproteínas de baja densidad (en inglés, LDLR) ha sido ampliamente estudiado y cuenta con cientos de variantes caracterizadas, lo que nos ha permitido desarrollar dos modelos predictivos basados en distintas metodologías: MLb-LDLR y OptiMo-LDLR.En cambio, otros genes implicados en el desarrollo de hiperlipemias, como pueden ser PCSK9 o APOE, no cuentan con una base de datos tan amplia. En estos casos, la caracterización funcional de las variantes sigue siendo clave para la identificación de variantes patogénicas. Por esa razón, en esta tesis proponemos dos metodologías para la caracterización sistemática de variantes de PCSK9 y APOE. // El objetivo de mi tesis se centra en el desarrollo de técnicas in silico e in vitro para la predicción y caracterización de variantes causantes de hipercolesterolemia familiar e hiperlipemias. El uso de modelos y software para la predicción de patogenicidad de variantes facilita la identificación de variantes patogénicas. Estos modelos necesitan una base de datos robusta para poder ser desarrollados. Por esa razón, no se pueden aplicar a cualquier proteína. El receptor de lipoproteínas de baja densidad (en inglés, LDLR) ha sido ampliamente estudiado y cuenta con cientos de variantes caracterizadas, lo que nos ha permitido desarrollar dos modelos predictivos basados en distintas metodologías: MLb-LDLR y OptiMo-LDLR.En cambio, otros genes implicados en el desarrollo de hiperlipemias, como pueden ser PCSK9 o APOE, no cuentan con una base de datos tan amplia. En estos casos, la caracterización funcional de las variantes sigue siendo clave para la identificación de variantes patogénicas. Por esa razón, en esta tesis proponemos dos metodologías para la caracterización sistemática de variantes de PCSK9 y APOE.