Large-scale and linear-scaling quantum mechanics computational methods to characterize the DNA G-quadruplexes and their interaction with small molecules

Résumé

Los G-quadruplex han suscitado un gran interés en los últimos años para desarrollar terapias contra el cáncer. Estas estructuras de ADN pueden encontrarse en los telómeros y/o promotores de oncogenes, y se ha observado que la estabilización de tales G-quadruplexos puede alterar el crecimiento de células tumorales. Sin embargo, los mecanismos que conducen a la formación y estabilización de estos G-quadruplexos aún no están bien establecidos y son el foco de muchos trabajos actuales en este campo. En esta tesis se ha estudiado la interacción de dos isómeros, ecuatorial y axial, del complejo metálico [Mo(3-C3H5)Br(CO)2(phen)] con diferentes estructuras de ADN, prestando especial interés en el ADN G-quadruplexo, mediante métodos computacionales para conocer su citotoxicidad ya encontrada previamente mediante métodos experimentales. Entre todos los métodos utilizados, la Teoría del Funcional de la Densidad de Escalamiento Lineal (LS-DFT) tiene una especial relevancia a lo largo de este trabajo, pero también se han realizado cálculos con métodos como el semi-empírico, el DLPNO-CCSD(T), y el QM/MM, complementados con EDA, así como el uso de herramientas computacionalespara el análisis de enlaces débiles, QTAIM y NCI. Las energías de formación calculadas, el análisis de descomposición de energía, las energías de solvatación y el análisis de interacciones no covalentes explican la afinidad y la selectividad del complejo metálico por el ADN G-quadruplexo sobre el ADN de doble hélice. También se ha observado que, entre los dos isómeros complejos metálicos estudiados, el complejo Axial es favorable para la interacción con el ADN G-quadruplexo debido a la disposición que adopta el complejo, completamente insertado en la cavidad de la estructura del G-quadruplexo, dispuesto entre tétradas, favoreciendo la creación de interacciones débiles estabilizadoras. Las interacciones débiles más relevantes son las relacionadas con el apilamiento debido a que la superficie aromática plana del ligando de fenantrolina es perfecta para la interacción con las tétradas que forman la estructura de ADN G-quadruplexo estudiada. Por otro lado, el papel de los ligandos auxiliares es crucial para una mejor interacción del complejo metálico con el ADN. // Los G-quadruplex han suscitado un gran interés en los últimos años para desarrollar terapias contra el cáncer. Estas estructuras de ADN pueden encontrarse en los telómeros y/o promotores de oncogenes, y se ha observado que la estabilización de tales G-quadruplexos puede alterar el crecimiento de células tumorales. Sin embargo, los mecanismos que conducen a la formación y estabilización de estos G-quadruplexos aún no están bien establecidos y son el foco de muchos trabajos actuales en este campo. En esta tesis se ha estudiado la interacción de dos isómeros, ecuatorial y axial, del complejo metálico [Mo(3-C3H5)Br(CO)2(phen)] con diferentes estructuras de ADN, prestando especial interés en el ADN G-quadruplexo, mediante métodos computacionales para conocer su citotoxicidad ya encontrada previamente mediante métodos experimentales. Entre todos los métodos utilizados, la Teoría del Funcional de la Densidad de Escalamiento Lineal (LS-DFT) tiene una especial relevancia a lo largo de este trabajo, pero también se han realizado cálculos con métodos como el semi-empírico, el DLPNO-CCSD(T), y el QM/MM, complementados con EDA, así como el uso de herramientas computacionalespara el análisis de enlaces débiles, QTAIM y NCI. Las energías de formación calculadas, el análisis de descomposición de energía, las energías de solvatación y el análisis de interacciones no covalentes explican la afinidad y la selectividad del complejo metálico por el ADN G-quadruplexo sobre el ADN de doble hélice. También se ha observado que, entre los dos isómeros complejos metálicos estudiados, el complejo Axial es favorable para la interacción con el ADN G-quadruplexo debido a la disposición que adopta el complejo, completamente insertado en la cavidad de la estructura del G-quadruplexo, dispuesto entre tétradas, favoreciendo la creación de interacciones débiles estabilizadoras. Las interacciones débiles más relevantes son las relacionadas con el apilamiento ¿- ¿ debido a que la superficie aromática plana del ligando de fenantrolina es perfecta para la interacción con las tétradas que forman la estructura de ADN G-quadruplexo estudiada. Por otro lado, el papel de los ligandos auxiliares es crucial para una mejor interacción del complejo metálico con el ADN.