Constitutive activity and drug functional selectivity of 5-HT2A receptors in post-mortem brain of subjects with schizophrenia

Zusammenfassung

La esquizofrenia es una enfermedad mental crónica e incapacitante de etiología aún desconocida. El receptor 2A de serotonina (5-HT2AR) es a la vez diana de compuestos alucinógenos y de antipsicóticos atípicos. Los estudios de funcionalidad del receptor en tejido cerebral humano post-mortem de sujetos con esquizofrenia sugieren una hiperactividad del 5-HT2AR. En este contexto se ha demostrado la existencia de una mayor activación de la proteína G¿i1 por el agonista del 5-HT2AR (±)DOI en cerebro humano post-mortem de sujetos con esquizofrenia, sin alteraciones en la vía canónica, es decir la hiperactividad muestra selectividad funcional. La presente tesis doctoral evalúa el hecho de si esta mayor activación se debe a una alteración en la actividad constitutiva del 5-HT2AR sobre la vía alucinógena dependiente de la vía G¿i1, que está aún por demostrar, y para hacerlo es necesario el uso de agonistas inversos. Entre ellos, pimavanerina y altaserina se comportaron como agonistas inversos de la vía G¿i1 pero comoantagonistas neutros sobre la vía canónica G¿q11. En cambio, volinanserina actúa como agonista inverso también sobre la vía G¿q11. Por ello, pimavanserina y volinanserina se utilizaron como herramientas farmacológicas para estudiar la existencia de una mayor actividad constitutiva en cerebro humano post-mortem de sujetos con esquizofrenia. Estos estudios confirmaron la existencia de una mayor actividad constitutiva del 5-HT2AR en sujetos con esquizofrenia frente a sujetos control, mediadaselectivamente por la vía pro-alucinógena G¿i1, mientras que no se observan cambios en la vía canónica G¿q/11 del 5-HT2AR. Además, fármacos antipsicóticos atípicos como clozapina y risperidona presentaron un perfil selectivo como agonistas inversos de la vía G¿i1 del 5-HT2AR. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que nuevos fármacos que actúen selectivamente como agonistas inversos del 5-HT2AR sobre la vía pro-alucinógena, podrán presentar una mayor eficacia.