Mecanismo antitumoral del ácido 2-hidroxioleico en glioblastomaidentificación de nuevos roles mediante análisis ómicos de membranas subcelulares y estudios biofísicos de membranas modelo

Résumé

El glioblastoma multiforme (GBM) és el tipus de tumor més comú i maligne del sistema nerviós central (SNC). Es caracteritza per la seva elevada malignitat i letalitat i el seu tractament actual consisteix en la resecció quirúrgica combinada amb radioteràpia i quimioteràpia (temozolomida), tractament estàndard per al glioblastoma. El diagnòstic de la malaltia implica una baixa supervivència, amb una esperança de vida de 14 mesos i una elevada probabilitat de recaiguda. Per tots aquests motius, és indispensable el desenvolupament de nous fàrmacs per aquest tipus de patologia. Les membranes biològiques actuen com a barreres selectives i en multitud de processos cel·lulars. La interacció intermitent de proteïnes amb les membranes és responsable de la regulació de múltiples vies de senyalització intracel·lular i finalment de l’estat fisiològic de la cèl·lula. Aquesta interacció depèn molt de la composició lipídica de les membranes. En aquest context, la meliteràpia o teràpia lipídica de membrana va sorgir com una aproximació terapèutica innovadora que utilitza molècules lipídiques per a modificar la composició i estructura de les membranes. La meliteràpia permetria revertir un estat lipídic patològic i llavors modularia l’activitat de proteïnes implicades en cascades de senyalització intracel·lular que estiguessin alterades en la patologia. El 2-OHOA (anàleg natural de l’àcid oleic) és capaç de modificar la composició i estructura de la membrana modulant en conseqüència diferents processos cel·lulars i exercint un efecte antiproliferatiu. A més, en el seu desenvolupament, el 2-OHOA ha demostrat ser farmacològicament segur i eficaç en models cel·lulars i animals i es troba en fases clíniques avançades tant en adults (assaig de fase IIb/III), com en pacients pediàtrics (assaig de fase I/IIa). Aquest treball es fixa en la identificació de nous rols del 2-OHOA i els seus productes derivats sobre la estructura de membrana i sobre la interacció de proteïnes amb les membranes cel·lulars en la línia cel·lular de glioma U118-MG. L’objectiu és aprofundir en el coneixement del mecanisme d’acció del 2-OHOA, especialment en el seu paper com a modulador de l’interruptor lipídic de proliferació. Els resultats d’aquest treball confirmaren la incorporació del 2-OHOA i derivats, així com la modulació del lipidoma de les membranes subcel·lulars estudiades. Es descriu un patró de distribució diferencial entre el 2-OHOA i el seu metabòlit àcid cis-8-heptadecenoic (C17:1n-9), generat mitjançant α-oxidació i potencial biomarcador o molècula efectora del tractament amb 2-OHOA. Igualment, es va constatar l’existència d’una signatura proteòmica característica dels diferents compartiments subcel·lulars de glioma, que s’altera amb el tractament amb el 2-OHOA, que actua provocant canvis en la localització subcel·lular de les proteïnes. Finalment, fou possible relacionar aquests canvis a les membranes amb les alteracions fisicoquímiques induïdes pel tractament, enfortint la hipòtesi que el 2-OHOA és capaç de modular l’interruptor lipídic de proliferació.