Computer simulations of intrinsically disordered proteins in the hypoxic response

Résumé

Las proteínas son biopolímeros esenciales en todos los organismos vivos encargadas de un gran númerode funciones. Tradicionalmente, el paradigma estructura-función dictaba que todas las proteínas debíanencontrarse plegadas ya que solo así serían capaces de ejercer su función. Posteriormente, se hadescubierto un tipo de proteínas llamadas intrínsecamente desordenadas (o IDPs) que no se encuentranplegadas en su estado fisiológico. Debido a su desorden estructural, estas proteínas son capaces deadoptar diferentes configuraciones y unirse a diferentes proteínas. Esto les confiere una gran versatilidadfuncional, y en consecuencia están muy presentes en vías de señalización y regulación celular. En estatesis nos centraremos en el estudio de la unión de dos IDPs, HIF-1¿ y CITED2, a uno de los ochodominios de la proteína de unión a CREB (CREB binding protein o CBP). Este dominio llamado TAZ1regula la activación del mecanismo de hipoxia en el organismo cuando la cantidad de oxígeno tisular esdemasiado baja. En condiciones normales HIF-1¿ se hidroxila con la presencia de oxígeno y es degradadopor el proteasoma, sin embargo cuando no hay oxígeno esta proteína no se puede hidroxilar,acumulándose y uniéndose a TAZ1. Esto provoca la activación de un gran número de genes relacionadoscon la supervivencia celular. Algunos de estos genes son utilizados por las células tumorales parasobrevivir, ya que al estar alejadas del torrente sanguíneo también tienen problemas similares a las célulasen condiciones hipóxicas. Por esta razón es que el bloqueo de la interacción de estas dos proteínas seriamuy beneficioso.