Non-covalent asymmetric organocatalysis for the activation of silyl-reagents and sulfonium salts

Résumé

La simetría es seguramente el concepto con el que más fácil nos familiarizamos a una temprana edad, pero igualmente es el más difícil de definir. Podríamos definir simetría desde una perspectiva geométrica como un patrón que se repite o que guarda cierta proporción o relación. Así sucede al observar mosaicos, los pétalos de una flor, un edificio o un estampado. Sin embargo, en muchas ocasiones el observar un patrón simétrico nos transmite una sensación de belleza, armonía y equilibrio. Nuestro cerebro tiene la capacidad de encontrar placer al visualizar estos estímulos simétricos y hemos aplicado la simetría a diferentes áreas: lenguas, danzas, arte, matemáticas, biología, economía e incluso la química. Sin embargo, el universo en el que vivimos es asimétrico (Louis Pasteur, 1874). Dentro de la química, las moléculas con estructura tridimensional, al igual que cualquier objeto tridimensional, pueden poseer la propiedad de la quiralidad. Un objeto es quiral cuando su imagen especular (o en ocasiones llamada imagen-espejo) no puede superponerse con el objeto original. Un ejemplo de este fenómeno serían nuestras manos, que enfrentadas son imágenes especulares la una de la otra, pero no podemos superponerlas, por lo que podríamos decir que son objetos quirales. Este mismo hecho sucede en determinadas moléculas, generándose así dos moléculas de igual reactividad, pero diferente disposición espacial de sus átomos. A una pareja de moléculas especulares y no superponibles se las denomina enantiómeros. A pesar de presentar propiedades físico-químicas idénticas, los enantiómeros presentan actividades diferentes cuando entran en nuestro organismo o de cualquier otro ser vivo. Esto sucede porque los receptores presentes en nuestro cuerpo están a su vez compuestos por moléculas quirales, pero únicamente de un enantiómero. De esta manera, cuando dos enantiómeros se aproximan al receptor, solamente uno de ellos encaja en el mismo, mientras que el otro es probable que encuentre otro receptor diferente y desarrolle por tanto otro efecto distinto en el organismo. Por lo tanto, la preparación selectiva de un enantiómero frente a otro es de gran interés a nivel científico y social, en especial para aplicaciones en el campo de la medicina y farmacia. La síntesis de un enantiómero frente a otro se denomina síntesis asimétrica o enantioselectiva y es actualmente una importante área de investigación dentro de la química orgánica. Desde finales del siglo XX, se han publicado numerosos trabajos describiendo nuevas metodologías para la síntesis enantioselectiva. Dentro de la misma, la catálisis enantioselectiva destaca por utilizar cantidades subestequiométricas de una sustancia enantioméricamente pura que es capaz de acelerar la velocidad de la reacción y recuperarse en el proceso. Esta sustancia, normalmente llamada catalizador, es capaz además llevar a cabo reacciones que, en ausencia de ella, no podrían darse. Dada la situación medioambiental actual, en las últimas dos décadas han ido surgiendo nuevas tendencias hacia métodos más eficientes tanto energéticamente como en el empleo de sustancias más benignas para el medio ambiente. De esta manera, se han desarrollado catalizadores basados en compuestos orgánicos como alternativa a los métodos basados en el empleo de metales los cuales suelen ser poco degradables o su extracción a través de la minería supone un coste medioambiental elevado. Así, la organocátalisis puede definirse como el uso de moléculas orgánicas de bajo peso molecular compuestas mayormente por carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo en cantidades subestequiométricas. Este tipo de catálisis enantioselectiva ha ido afianzándose como área desde el inicio del siglo XXI y sus grandes contribuciones han sido reconocidas con el premio Nobel de Química en el año 2021. Durante todo el desarrollo de la presente tesis doctoral se ha llevado a cabo la presentación tanto de trabajos bibliográficos previos como de resultados realizados durante la misma, todos ellos enmarcados dentro del campo de la síntesis asimétrica organocatalítica. Dentro de todos los tipos de organocatalizadores, en esta tesis doctoral se ha centrado la atención en aquellos que pueden interaccionar con los sustratos a través de enlaces de hidrógeno. Esta interacción no covalente, es posiblemente la más célebre de todas y la que a pesar de poco contenido energético, la que más implicaciones tiene en el desarrollo de la vida. Así, en cada capítulo se ha mostrado algún aspecto o aplicación de la organocatálisis de enlace de hidrógeno. En el capítulo 1 se ha presentado una introducción general a toda la tesis, mostrando los aspectos más fundamentales de la quiralidad, hasta los ejemplos más recientes dentro del campo de la síntesis asimétrica. A lo largo del capítulo se ha ido centrando el foco en la organocatálisis asimétrica (características, tipos y modo de activación) y más concretamente en los procesos organocatalizados en los que los sustratos son activados mediante enlace de hidrógeno. Dentro de las aplicaciones de estos organocatalizadores, podemos encontrar el desarrollo y diseño de organocatalizadores bifuncionales. Éstos son capaces de activar simultáneamente dos reactivos y llevar a cabo la correcta aproximación de los mismos para la síntesis asimétrica. Además, normalmente están constituidos por una unidad estructural donadora de enlace de hidrógeno y otra funcionalidad que suele ser una base de Lewis o de Brønsted. Por otro lado, los organocatalizadores de enlace de hidrógeno también han sido utilizados en procesos de reconocimiento de aniones para catalizar reacciones. En vista de la increíble versatilidad para activar sustratos de diferente naturaleza, nos planteamos utilizar organocatalizadores bifuncionales para activar reactivos de silicio en diferentes reacciones orgánicas con el objetivo de desarrollar diferentes metodologías enantioselectivas (capítulos 2, 3 y 4). Por otro lado, la gran eficiencia que muestran los organocatalizadores de enlace de hidrógeno para transferir su información quiral al centro reactivo, incluso a grandes distancias, ha inspirado el desarrollo de dos nuevas metodologías para la inducción asimétrica en reacciones con especies iónicas (capítulos 5 y 6).