Estudio teorico del receptor h2 de la histaminareconocimiento y activacion

Résumé

Se ha construido un modelo estructural del receptor h2 de la histamina a partir de las estructuras moleculares de (-guanilhistamina y dimaprit. El modelo consta de tres centros: centro i, lugar de fijacion de los ligandos cargados positivamente, simulado por un grupo formiato; centro ii, centro aceptor de proton, simulado asimismo por un grupo formiato y centro iii, centro dador de proton, simulado por un grupo amonio. Este modelo es congruente con el conjunto de informacion farmacologica y bioquimica presente en la literatura. Se ha simulado, por metodos ab initio, el proceso de activacion del receptor por la molecula de histamina (transferencia protonica del centro iii al centro ii del receptor mediada por un cambio tautomerico del ligando). Se ha desarrollado un modelo farmacologico de la accion agonista. Este modelo integra en su formulacion los procesos de reconocimiento (formacion del complejo ligando-receptor), de activacion (energetica del proceso de transferencia protonica) y la poblacion de la especie activa del ligando (constantes condicionales). El modelo permite estimar por medio de calculos teoricos las potencias relativas de agonistas y de antagonistas. El modelo se ha validado con compuestos activos en el receptor h2: agonistas totales (histamina, 4-metilhistaminay 2-metilhistamina), agonistas parciales (una serie de derivados de dimaprit, n-guanilhistamina e impromidina) y antangonistas (cimetidina, tiotidina y ranitidina). Los resultados de este trabajo han permitido elucidar los determinantes moleculares de la activacion-inhibicion del receptor y establecer las bases para el diseño racional de nuevos farmacos.