Caracterización colinérgica de la (+/-) huprina x, un anticolinesterásico híbrido tacrina-huperzina A, con potencial interés para el tratamiento sintomatológico de la enfermedad de Alzheimer

Résumé

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa más común entre las demencias existentes hoy en día, cursando con alteraciones cognitivas y neuropsiquiátricas. Durante el proceso normal de envejecimiento existe un declive de las funciones sensoriales y motoras, acompañado de una disfunción cognitiva leve. Sin embargo, la demencia comprende un grupo de disfunciones caracterizadas por un deterioro gradual de las habilidades intelectuales, hasta el punto de originar graves problemas sociales. La prevalencia de los casos de demencia en personas de más de 80 años es de aproximadamente un 30% de la población, siendo la EA un 50-70% del total de los casos.Se han realizado enormes esfuerzos para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de la EA, estrategias basadas en el uso de fármacos que disminuyan la velocidad de desarrollo de la enfermedad. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (IAChE) que reducen el avance de la enfermedad de forma temporal y por ello retrasan el deterioro cognitivo de los enfermos de EA, siguen siendo, hoy por hoy, los únicos fármacos que están aprobados para el tratamiento de la EA. Sin embargo, el avance en el conocimiento del desarrollo de la enfermedad ha puesto especial atención en el papel de elementos importantes en el deterioro del sistema nervioso central (SNC) como por ejemplo el efecto de la proteína βA en la muerte neuronal o la importancia de los receptores nicotínicos en su papel neuroprotector. Es por ello que en la búsqueda de nuevos tratamientos que incrementen y mantengan la mejoría clínica de los pacientes de EA, se le está dando especial protagonismo a aquellos que combinan más de un mecanismo de acción.Estudios previos han demostrado que la (±)huprina X o (±) 12-amino-3-cloro-9-etil-6, 7, 10, 11-tetrahidro-7, 11-metenociclooctano[b]-quinolina, presenta una potente acción inhibidora sobre la actividad de la acetilcolinesterasa (AChE). Sin embargo, y como objetivo principal del presente trabajo, se ha pretendido establecer el perfil colinérgico de la (±)huprina X, para observar su interacción con otros elementos del sistema colinérgico de especial interés en la fisiopatología de la EA, como son los receptores muscarínicos, nicotínicos y locus periférico de la AChE (éste último relacionado con el efecto progregante sobre la proteína βA). El resultado de este estudio nos presentará una molécula activa en distintos niveles del sistema colinérgico y por ello con un potencial terapéutico de gran interés en el tratamiento sintomático de la EA. Los objetivos específicos planteados fueron los siguientes:1. El estudio de la interacción de la (±) huprina X con los receptores muscarínicos del tipo M1 y M2:a) en hipocampo de rata, mediante la técnica de unión de radioligandos, con el fin de determinar la afinidad de la (±)huprina X sobre dichos receptores.b) en estriado y corteza prefrontal de rata, mediante la técnica de superfusión de sinaptosomas para establecer el tipo de interacción sobre dichos receptores.2. El estudio de la interacción de la (±)huprina X sobre los receptores nicotínicos de corteza prefrontal de rata mediante la técnica de superfusión de sinaptosomas:a) determinando la interacción directa con los receptores nicotínicosb) determinando la potenciación de los receptores nicotínicos3. El estudio del efecto de la (±) huprina X y de la galantamina (potenciadores de los receptores nicotínicos), sobre la liberación de ACh en cortes de estriado de rata, con el fin de establecer la importancia de la potenciación del receptor nicotínico en un sistema en el cual están presentes otros neurotransmisores y neuromoduladores. Análisis comparativo con la huperzina A (carente del efecto potenciador sobre los receptores nicotínicos).4. El estudio del efecto de la (±)huprina X sobre la actividad proagregante de la AChE en el proceso de la amiloidogénesis. Dicho estudio, de características preliminares, se lleva a cabo con la proteína priónica PrP106-126 de características amiloidogénicas parecidas a las de la proteína βA.