Clearance of toxic amyloids related to neurodegeneration by the human disaggregase machinery

Résumé

Las enfermedades neurodegenerativas (ENs) son un grupo de trastornos neurológicos caracterizados por la degeneración progresiva de la estructura y función del sistema nervioso central y periférico. Las ENs se caracterizan por la deposición de agregados proteicos denominados amiloides. La eliminación de estos agregados la lleva a cabo la red de homeostasis proteica compuesta por la maquinaria de traducción, chaperonas moleculares y cochaperonas, el sistema ubiquitina-proteasoma and las vías de autofagia. En esta tesis doctoral hemos profundizado en el mecanismo utilizado por las chaperonas para desensamblar amiloides de las proteínas ¿-sinucleina y tau, implicadas en las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, respectivamente. Hemos visto que la desagregasa humana, compuesta por la chaperona Hsc70 y sus cochaperonas DnaJB1 y Apg2, desensamblan fibras amiloides mediante un proceso de despolimerización desde los extremos que se propaga a través del eje de la fibra. Este mecanismo es crucial para que las chaperonas desagreguen preferentemente los sustratos más pequeño, que son los más tóxicos. Para desagregar fibras grandes, la desagregasa humana parece colaborar con el proteasoma, el cual es capaz de fragmentar amiloides para su posterior procesado por las chaperonas. Por otra parte, demostramos que el truncamiento del dominio C-terminal de ¿-sinucleina bloquea la desagregación de amiloides de esta proteína. Por último, vemos que el polimorfismo de fibras amiloides tiene un impacto en la actividad de las chaperonas, existiendo estructuras más resistentes a la desagregación.