Nuevas estrategias terapéuticas en la Distrofia Miotónica tipo 1 basadas en los mecanismos moleculares del envejecimiento y del cáncer

Résumé

La Distrofia Miotónica 1 (DM1) es una enfermedad neuromuscular degenerativa multisistémica caracterizada por la expansión del trinucleótido CTG en el gen DMPK. Desde un punto de vista clínico gran parte de los rasgos característicos de esta enfermedad se asocian a un proceso de envejecimiento prematuro. El objetivo de esta tesis es investigar los procesos del envejecimiento y del riesgo a desarrollar cáncer en los pacientes con DM1. En esta tesis aportamos datos experimentales robustos que avalan que los pacientes con DM1 poseen alteraciones en varios procesos clave del envejecimiento fisiológico y que dichas alteraciones se pueden revertir mediante distintas aproximaciones antienvejecimiento, constituyendo éstas una nueva aproximación terapéutica para los pacientes con DM1. En este sentido encontramos alteraciones en la regulación de la proliferación celular, un mayor daño en el ADN, una senescencia prematura, una alteración del metabolismo y la dinámica mitocondrial, junto con un mayor acortamiento telomérico. Además, describimos un mayor riesgo a desarrollar tumores malignos en dichos pacientes. El tratamiento con compuestos antienvejecimiento como la metformina y los compuestos senolíticos, junto con una nueva familia de compuestos, rescatan parte de los procesos anteriormente alterados tanto en modelos in vitro como in vivo de la enfermedad. // La Distrofia Miotónica 1 (DM1) es una enfermedad neuromuscular degenerativa multisistémica caracterizada por la expansión del trinucleótido CTG en el gen DMPK. Desde un punto de vista clínico gran parte de los rasgos característicos de esta enfermedad se asocian a un proceso de envejecimiento prematuro. El objetivo de esta tesis es investigar los procesos del envejecimiento y del riesgo a desarrollar cáncer en los pacientes con DM1. En esta tesis aportamos datos experimentales robustos que avalan que los pacientes con DM1 poseen alteraciones en varios procesos clave del envejecimiento fisiológico y que dichas alteraciones se pueden revertir mediante distintas aproximaciones antienvejecimiento, constituyendo éstas una nueva aproximación terapéutica para los pacientes con DM1. En este sentido encontramos alteraciones en la regulación de la proliferación celular, un mayor daño en el ADN, una senescencia prematura, una alteración del metabolismo y la dinámica mitocondrial, junto con un mayor acortamiento telomérico. Además, describimos un mayor riesgo a desarrollar tumores malignos en dichos pacientes. El tratamiento con compuestos antienvejecimiento como la metformina y los compuestos senolíticos, junto con una nueva familia de compuestos, rescatan parte de los procesos anteriormente alterados tanto en modelos in vitro como in vivo de la enfermedad.