Recoverable binam derivatives as organocatalysts in asymmetric synthesis

Résumé

Introducción general La publicación del uso de L-prolina como catalizador de la reacción aldólica enantioselectiva por List y colaboradores en el año 2000 supuso una nueva era para la catálisis enantioselectiva hasta entonces dominada por el uso de complejos metálicos y en menor escala por la biocatálisis. El uso de moléculas orgánicas como catalizadores de reacciones enantioselectivas como la aldólica, Mannich o la adición tipo Michael, supuso una reducción en la toxicidad de estos procesos con la consecuencia mejora en sus aplicaciones farmacológicas. Treinta años antes, la L-prolina ya había sido utilizada como catalizador de la reacción aldólica intramolecular de tricetonas para obtener la cetona de Wieland-Miescher y sus derivados ya que son una molécula básica para la síntesis de productos naturales y biológicamente activos, principalmente esteroides. Aunque los resultados obtenidos con la L-prolina fueron muy buenos en muchos casos, era necesario usar grandes cantidades de organocatalizador para llevar a cabo las reacciones en un tiempo razonable. Por otra parte, es necesario el uso de disolventes polares como DMF o DMSO debido a la baja solubilidad de dicho catalizador. Para mejorar estos inconvenientes, un gran número de derivados de prolina han sido sintetizados por numerosos grupos de investigación utilizándolos como organocalizadores en diferentes reacciones orgánicas. El grupo de las prolinamidas ha sido ampliamente estudiado en numerosas reacciones y bajo diferentes condiciones de reacción, siendo las condiciones de reacción sin el uso de disolventes y a temperatura ambiente optimas para disminuir el gasto en los procesos químicos realizados aumentando la economía atómica de los procesos. Nuestro grupo de investigación ha trabajado durante los últimos ocho años en el desarrollo de prolinamidas derivadas de binam y en su uso en la reacción aldólica enantioselectiva. Estos catalizadores han sido muy eficientes para esta reacción en condiciones sin disolvente en presencia de una pequeña cantidad de agua y ácido benzoico como cocatalizador. En el caso del catalizador 53, su actividad catalítica en la reacción aldólica intermolecular fue muy buena, obteniéndose resultados de moderados a excelente (54-98% de rendimiento, 40-98% ed, 16-97% ee) en los aldoles anti-51, sin embargo, no fue eficiente para la reacción aldólica intramolecular. Se estudió el mecanismo de la reacción aldólica entre ciclohexanona y 4-nitrobenzaldehído utilizando (Sa-binam-L-prolina 53 como catalizador y se llegó a la conclusión que solo uno de los sustituyentes prolinamida actuaba en el mecanismo de la reacción. Por esto, se llevó a cabo la sustitución de unos de los grupos prolinamida por uno sulfonamida. De esta forma, como la acidez del hidrógeno de la sulfonamida es mayor que el de la prolinamida, se pudo reducir la cantidad de ácido benzoico cuando se usa el catalizador 56. Además, el catalizador 56 fue usado en la reacción aldólica intramolecular de forma eficiente en ausencia de disolvente, obteniéndose resultados comparable e incluso mejores que los obtenidos con L-prolina. Teniendo en cuenta los buenos resultados obtenidos con ambos catalizadores, se pensó en la forma de recuperarlos después de llevar a cabo la reacción aldólica en cuestión para reutilizarlos, aumentando de esta forma la economía atómica del proceso. Sin embargo, el catalizador 53 sólo fue recuperado tres veces por extracción ácido-base con disminución en la actividad para cada ciclo de reacción siguiente. El catalizador 56 solo fue posible recuperarlo después de la reacción por purificación por columna cromatográfica de sílice. Con el objetivo de mejorar este aspecto en dichos organocatalizadores, varios derivados de binam fueron sintetizados utilizando para ello diferentes soportes sólidos como polímeros o sílice. Estos catalizadores soportados se utilizaron en la reacción aldólica enantioselectiva. Capítulo I: Reacción aldólica enantioselectiva organocatalizada por Binam-Prolinamidas soportadas Green Chem. 2010, 12, 1599. Para anclar este tipo de catalizadores a diferentes soportes se modificó ligeramente la estructura del catalizador 56, así que, la primera parte del estudio fue la síntesis del monómero derivado de binam. En el primer paso se hizo reaccionar (Ra)-binam con el cloruro de sulfonilo. Este compuesto se hizo reaccionar con el cloruro de ácido de la Fmoc-D-prolina, obteniéndose, después de desproteger el gruo protector con piperidina, el producto 84 como un sólido blanco y con un rendimiento global del 46% para el todo el proceso. Alternativamente, el segundo paso de la síntesis pudo realizarse haciendo reaccionar el compuesto 83 con el anhídrido mixto de la Boc-D-prolina y cloroformiato de etilo. Por último, la desprotección del grupo Boc se llevó a cabo con ácido trifluoroacético. El rendimiento global del proceso fue similar al obtenido mediante la anterior ruta sintética, 46% para el compuesto 84. Con el compuesto 84 preparado, se comenzó a sintetizar los diferentes catalizadores soportados. El primer catalizador soportado que se sintetizó fue mediante la técnica de la post-modificación de un compuesto comercial. En este caso, el monómero 84 se hizo reaccionar con el polímero 85 mediante la reacción de acoplamiento tiol-eno (TEC) en reflujo de THF utilizando AIBN como iniciador de la reacción radicalaria. La incorporación del monómero al polímero fue del 55% (obtenido por análisis elemental), obteniendo el catalizador polimérico 86. Una vez sintetizado el catalizador polimérico 86, se llevó a cabo el estudio de su actividad catalítica en la reacción aldólica intermolecular utilizando como modelo la reacción entre la ciclohexanona y el 4-nitrobenzaldehido. Los mejores resultados fueron obtenidos utilizando 20% mol de carga de catalizador, 5% mol de ácido benzoico y 55 equivalentes de agua a temperatura ambiente y en ausencia de disolvente. Además, solo fue necesario utilizar 2 equivalentes de ciclohexanona como nucleófilo. Con estas condiciones obtenidas, se realizó el estudio del uso de diferentes sustratos y los resultados obtenidos fueron muy buenos tanto en rendimientos como en selectividades en la mayoría de los casos. También se llevo a cabo la reacción aldólica intermolecular entre aldehídos. Usando propanal como nucleófilo en la reacción con 4-nitrobenzaldehido, se obtuvieron resultados moderados. Por último se estudió el reciclado de este organocatalizador soportado 86 utilizando la reacción modelo las condiciones óptimas de reacción. El catalizador 86 fue recuperado y reutilizado seis veces obteniéndose buenos resultados tanto en la enantio- como en la diatereoselectividad con un ligero descenso en el rendimiento en los últimos ciclos de reacción. Este catalizador soportado fue probado en la reacción aldólica intramolecular utilizando diferentes condiciones de reacción, pero no se obtuvo producto alguno en ninguno de los casos. Helvetica Chimica Acta, 2012, 95, 1831. Con los resultados obtenidos con el catalizador soportado 86 sintetizado mediante post-modificación de un polímero comercial, se propuso anclar el monómero 84 mediante el uso de una técnica de polimerización diferente para intentar mejorar la actividad catalítica y obtener mejores resultados, sobre todo en la reacción aldólica intramolecular. La incorporación del monómero 84 se llevó a cabo utilizando la llamada estrategia bottom¿up. En este caso, se utilizó estireno como monómero estructural, divinilbenceno como agente de entrecruzamiento y el monómero 84 como sustratos de reacción, utilizando AIBN como iniciador de la reacción radicalaria. La optimización se llevó a cabo con el catalizado 90b (1% mol de DVB) probando con diferentes disolventes, disminuyendo la temperatura y añadiendo agua y ácido benzoico como cocatalizadores en la reacción modelo entre ciclohexanona y 4-nitrobenzaldehído. Los mejores resultados se obtuvieron usando 10% mol de catalizador 90b, 2,5% mol de ácido benzoico y 20 equivalentes de agua en ausencia de disolvente. Además, sólo fue necesario añadir 3 equivalentes de ciclohexanona como nucleófilo. Con las condiciones de reacción óptimas, se llevó a cabo el estudio de la reacción aldólica probando diferentes sustratos. Los resultados obtenidos, en cuanto a rendimiento y enantioselectividad fueron similares y en algunos casos mejores que cuando usamos el organocatalizador soportado 84. Por el contrario, las diastereoselectividades obtenidas fueron algo inferiores que cuando utilizamos el catalizador sintetizado por post-modificación. Finalmente, se realizó el estudio del reciclado del organocatalizador soportado 90b en la reacción modelo usando las condiciones óptimas de reacción. Las enantioselectividades obtenidas en los siete ciclos de reacción fueron muy buenas, las diastereoselectividades fueron moderadas y en cuanto al rendimiento, un ligero descenso se observó en los últimos ciclos de reacción. Tetrahedron, 2013, 69, 1307. En tercer lugar y con el objetivo de conseguir buenos resultado en la reacción aldólica intramolecular, se llevó a cabo la síntesis del organocatalizador soportado en sílice a partir del monómero 84. Este proceso constó de dos pasos de reacción. El primer paso es la preparación del compuesto sililado 91 mediante la reacción de acoplamiento TEC entre el monómero 84 y el 3-(trietoxisilil)-propano-1-tiol. Con este compuesto sililado sintetizado se llevó a cabo el proceso sol-gel para obtener el catalizador soportado en sílice con una incorporación de 0,32 mmol/g de catalizador soportado. Una vez sintetizado el catalizador soportado en sílice 92, se comenzó con el estudio de su actividad catalítica. En primer lugar se optimizaron las condiciones de reacción para la reacción aldólica intermolecular modelo entre ciclohexanona y 4-nitrobenzaldehido, observándose los mejores resultados utilizando 10% mol de catalizador con 5% mol de ácido benzoico y 12 equivalentes de agua. Además, solo fueron usados 2 equivalentes de ciclohexanona como nucleófilo. Con las condiciones óptimas, se llevó a cabo el estudio del uso de diferentes sustratos para esta reacción obteniéndose mejores resultados, tanto en rendimiento como en selectividades, que con los catalizadores poliméricos. Como en los casos anteriores, el estudio del reciclado de este catalizador soportado 92 se llevó a cabo utilizando la reacción modelo en las condiciones óptimas de reacción durante varios ciclos de reacción. Los resultados obtenidos fueron muy buenos, con solo un pequeño descenso en el rendimiento en los últimos ciclos de reacción. Un aspecto a resaltar de este catalizador ent-92 es la buena actividad catalítica que presentó al llevar a cabo la reacción aldólica intramolecular para obtener los derivados de la cetona de Wieland-Miescher. Las condiciones óptimas para llevar a cabo esta reacción fueron 20% mol de carga de catalizador y 5% mol de ácido benzoico en ausencia de disolvente. Usando estas condiciones de reacción, se realizó el estudio con diferentes tricetonas de partida y los resultados obtenidos fueron muy buenos en cuanto a las selectividades pero los tiempos de reacción fueron largos. Además, se llevó a cabo la resolución cinética de un cetoester racémico mediante la reacción intramolecular catalizada por ent-92. También se estudió el reciclado del catalizador ent-92 para la reacción intramolecular usando las condiciones óptimas de reacción y los resultados obtenidos fueron buenos tanto en el rendimiento como la enantioselectividad, pero con un ligero descenso en el rendimiento en los últimos ciclos. Manuscrito en preparación. A pesar de los buenos resultados obtenidos con estos tres catalizadores heterogéneos, ninguno pudo aplicarse a las condiciones de flujo continuo. Por esta razón, se planteó sintetizar un organocatalizador soportado más susceptible al efecto de los disolventes así como la introducción de un espaciador entre el monómero y el polímero para mejorar el acceso de los reactivos al centro catalítico. Con esta idea se sintetizó un monómero derivado de binam diferente a 84. El primer paso fue la adición de una de las aminas del (Ra)-binam al anhídrido mixto de la Boc-L-prolina y el cloroformiato de etilo, obteniéndose un rendimiento del 67%. El segundo paso es la reacción entre este compuesto y el cloruro de ácido 99. El rendimiento global de este proceso fue del 56%. La reacción de polimerización se llevó a cabo mediante la copolimerización de metacrilato de metilo o bencilo como monómero estructural, dimetacrilato de etilenglicol como agente de entrecruzamiento y 84 o 100 como monómero catalizador en tolueno bajo atmosfera de argón y utilizando AIBN como iniciador de la reacción radicalaria. Más de cuarenta polímeros diferentes fueron sintetizados variando los diferentes parámetros: - Dos monómeros diferentes (100 y 84). - Carga de catalizador: 0,05, 0,1 y 0,3 mmol/g. - Monómero estructural: Metacrilato de metilo o bencilo. - Cantidad de agente de entrecruzamiento: 1, 2,5, 5, 10, 25%. Con los diferentes polímeros sintetizados, se llevó a cabo la optimización para saber que polímero se comportaba de forma más eficiente en la reacción aldólica intermolecular. Los mejores resultados obtenidos los dio el polímero formado por metacrilato de metilo, 1% de agente de entrecruzamiento y 0,1% mol de carga de catalizador, usando el monómero 84. Una vez elegido el organocatalizador soportado más efectivo, se realizó la optimización de las condiciones de reacción 4. Finalmente, los mejores resultados se obtuvieron con un 10% mol de carga de catalizador, 2,5% mol de ácido benzoico y 10 equivalentes de agua a temperatura ambiente y en ausencia de disolvente, utilizando solamente 2 equivalentes de ciclohexanona como nucleófilo. A continuación se realizó el estudio del uso de diferentes sustratos utilizando las condiciones óptimas de reacción. Los resultados fueron muy buenos, tanto los rendimientos como las selectividades en menores tiempos de reacción que los producidos usando los organocatalizadores poliméricos 86 y 90b. Sin embargo, con respecto a los resultados obtenidos con el catalizado soportado en sílice 92, estos fueron similares. También se llevó a cabo el estudio del reciclado en la reacción modelo usando las condiciones óptimas de reacción. Los resultados obtenidos fueron muy buenos en cuanto a selectividades y rendimientos, con un ligero descenso en este último para los últimos ciclos. Con este tipo de polímeros, se estudió el efecto que tiene en la reactividad para la reacción modelo el porcentaje de agente de entrecruzamiento, usándose los catalizadores con metacrilato de metilo como monómero estructural y 0,1 mmol/g de carga de catalizador 84, pero variando la cantidad de dimetacrilato de etilenglicol como agente de entrecruzamiento (1, 2,5, 5,10 y 25%). Se tomaron muestras para los cinco polímeros diferentes después de 1h, 3h, 5h, 8h, 12h 24h. La velocidad de reacción es menor cuanto mayor es el grado de entrecruzamiento del polímero. Con este tipo de polímeros, la reacción intramolecular no funcionó y, en general, el efecto de los disolventes disminuyó de forma apreciable la reactividad de los catalizadores. Por lo tanto, se decidió no llevar a cabo la reacción en flujo continuo. Capítulo II: Condensación de Friedländer enantioselectiva organocatalizado por derivados de binam J. Org. Chem. 2013, 78, 5349. La síntesis de quinolinas ha sido ampliamente estudiada debido a que son compuestos básicos muy utilizados en la síntesis de productos naturales o biológicamente activos, como por ejemplo la tacrina y sus derivados que se usan como inhibidores de la acetilcolinesterasa en el tratamiento contra el Alzheimer. La síntesis de los derivados de la tacrina ha sido estudiada usando diferentes rutas, siendo el uso de organocatalizadores una de las más novedosas y proporcionando la posibilidad de sintetizar derivados quirales. Se comenzó con la optimización de las condiciones para la reacción entre el 2-aminobenzaldehído y la 4-propilciclohexanona. Los mejores resultados (93% de rendimiento y 93% ee) se obtuvieron con el organocatalizador 56 (20% mol) añadiendo 10 equivalentes de agua a temperatura ambiente y en ausencia de disolvente. Además, sólo fue necesario añadir 2 equivalentes de nucleófilo para llevar a cabo la reacción de con conversión total. Una vez conseguidas las condiciones óptimas de reacción, se estudió el uso de diferentes sustratos en dicha reacción. Los resultados fueron muy buenos tanto en rendimiento como en enantioselectividad para una variada selección de aminobenzaldehídos y ciclohexanonas sustituidas en la posición 4. También se llevó a cabo, usando las mismas condiciones de reacción, la condensación de Friedländer usando como nucleófilo ciclopentanonas 3-sustituidas. Los resultados obtenidos fueron muy buenos en cuanto a la enantioselectividad y buenos para el rendimiento y la regioselectividad. Además, los dos regioisómeros obtenidos en la reacción se pudieron separar por columna cromatográfica de sílice. Por último, se decidió utilizar el catalizador soportado en sílice 92 para estudiar el reciclado en la reacción modelo usando las condiciones de reacción óptimas conseguidas para el catalizador homogéneo 56. Los resultados obtenidos en 5 ciclos de reacción fueron buenos tanto en rendimiento como en enantioselectividad. El resto de catalizadores soportados no presentaron actividad para llevar a cabo la condensación de Friedländer usando diferentes condiciones de reacción. Capítulo III: Adición enantioselectiva de cetonas a isatinas usando binam¿prolinamidas como catalizadores en condiciones sin disolvente La preparación de compuestos derivados de 3-Sustituida-3-hidroxindolin-2-onas ha sido ampliamente estudiada porque son compuestos muy utilizados en la síntesis de productos naturales y biológicamente activos. Algunos ejemplos son las convolutamidinas, dioxibrasinina y la donaxaridina. Una ruta sintética sencilla para obtener este tipo de moléculas es la adición de cetonas y aldehídos a isatinas. Con el inicio del estudio de los organocatalizadores, este tipo de reacciones ha sido muy estudiado usando como catalizadores L-prolina y prolinamidas principalmente. Los catalizadores derivados de binam fueron utilizados para este tipo de adiciones enantioselectivas. La optimización se llevó a cabo usando la reacción modelo entre la isatina 123aa y la acetona utilizando diferentes condiciones de reacción variando los catalizadores, disolventes, temperaturas y aditivos como agua o ácido benzoico como cocatalizador. Finalmente, para esta reacción, las mejores condiciones obtenidas fueron las que utilizaban 5% mol de catalizador 53d, en ausencia de disolvente y utilizando solo 2 equivalentes de acetona como nucleófilo. Sin embargo, cuando se utilizó como electrófilo la isatina con el nitrógeno bencilado, el catalizador más eficiente fue la sulfonamida 56 en las mismas condiciones de reacción. Al ver que los resultados no seguían un comportamiento coherente se decidió cambiar de nucleófilo por la ciclohexanona. En este caso el catalizador más eficiente volvió a ser la prolinamida 53d. Además, en el caso de la reacción entre la ciclohexanona y la isatina 123aa no se obtuvo ningún producto de reacción cuando se utilizó el catalizador 56 lo que volvió a demostrar la complicada deducción de unas condiciones generales óptimas. A la vista de estos resultados, se decidió utilizar el catalizador 53d en condiciones sin disolvente para el estudio de los diferentes sustratos. Los resultados obtenidos fueron buenos tanto en el rendimiento como en las selectividades. Además, cabe analizar algunos resultados como la alta diastereoselectividad de la reacción entre ciclohexanona y la isatina 123aa, así como la diferente regioselectividad observada en la reacción entre la metoxiacetona y la isatina, en función de la sustitución del nitrógeno de la isatina, produciendo en un caso el compuesto iso- y en el otro el compuesto anti- con elevada diastereoselectividad. También cabe resaltar que aunque las enantioselectividades no son muy elevadas en algunos casos, al tratarse de la formación de alcoholes terciarios estos resultados son considerablemente buenos. Por último, el catalizador soportado 92, fue utilizado en la reacción entre la acetona y la isatina 123ac en ausencia de disolvente con 10% mol de caga de catalizador. Los resultados obtenidos fueron buenos y tanto en rendimiento como en enantioselectividad. Esta adición de cetonas a isatinas también fue estudiada con los catalizadores soportados poliméricos pero no se obtuvieron productos de reacción en ningún caso bajo diferentes condiciones de reacción. Conclusiones - La síntesis de cuatro diferentes organocatalizadores soportados fue llevada a cabo con muy buenas conversiones e incorporaciones del monómero 84 a las diferentes superficies. - Todos ellos se utilizaron de forma eficiente en la reacción aldólica intermolecular, obteniéndose, en general, buenos rendimiento y selectividades. - El catalizador soportado en sílice 92 presentó, además, muy buena actividad catalítica en la reacción aldólica intramolecular, la condensación de Friedländer y en la adición de cetonas a isatinas. - En todas las reacciones que fueron eficientes estos catalizadores soportados, se pudieron recuperar y reutilizar por simple filtración obteniéndose muy buenos resultados en todos los ciclos de reacción. - Además, los catalizadores homogéneos 53 y 56 han sido usados en la condensación de Friedländer y la adición de cetonas a isatinas produciendo muy buenos resultados tanto en rendimientos como en selectividades.