Design, chemical synthesis and biological evaluation of new synthetic conjugates of ursodeoxycholic acid for the inhibition of cystogenesis in experimental models of polycystic liver disease

Résumé

Antecedentes y objetivos: Las enfermedades hepáticas poliquísticas (PLD) son un grupo heterogéneo de trastornos genéticos hereditarios caracterizados por el desarrollo progresivo de múltiples quistes biliares llenos de líquido. Anteriormente hemos demostrado que el ácido ursodesoxicólico (UDCA) inhibe la cistogénesis hepática en modelos experimentales y un subgrupo de pacientes con PLD. Además, la inhibición selectiva de la histona desacetilasa 6 (HDAC6) reduce significativamente la cistogénesis hepatorrenal en ratas PCK. Por esta razón, hemos planteado que, nuevas entidades químicas que combinen las características de UDCA y de los HDAC6is en una misma estructura química podrían proporcionar un valor aditivo y/o sinérgico para el tratamiento de las PLDs.Resultados: Diez conjugados sintéticos UDCA- HDAC6i-# 1-10 fueron diseñados, estudiados in silico, sintetizados y analizados para su actividad inhibitoria sobre HDAC6 y HDAC nucleares. 4 de estos 10 conjugados sintéticos de UDCA presentaron una capacidad inhibidora altamente selectiva sobre HDAC6,emergiendo UDCA- HDAC6i # 1 como la molécula más prometedora. UDCA- HDAC6i # 1 inhibió la cistogénesis hepatorenal, mejoró las funciones hepática y renal y aumentó la concentración de UDCA en hígado, bilis y suero de un modelo animal de PLD. Este compuesto mostró mayores efectos antiproliferativos sobre los colangiocitos poliquísticos que el UDCA solo, o el tratamiento combinado con sus componentes farmacológicamente activos. Además, la incubación de colangiocitos poliquísticos con UDCA-HDAC6i #1 produjo una elongación significativa del cilio primario de estas células. Por último, UDCA-HDAC6i #1 es transportado activamente a través de los transportadores NTCP, OCT1 y OCT3.