Aproximación genética al síndrome de rett y sus variantes. Caracterización molecular de fenotipos neuropsiquiátricos solapantes

Zusammenfassung

El síndrome de Rett es un trastorno grave del neuro-desarrollo que afecta al sistema nervioso central, siendo una de las causas genéticas más comunes de discapacidad intelectual grave en niñas/mujeres. Se estima que la prevalencia en niñas con edades inferiores a 12 años es de 1/9000. Desde que en 1999 se descubriera que el gen MECP2 causaba el síndrome de Rett, han sido numerosos los estudios que se han centrado en esta patología. Pero el hecho de no encontrar mutaciones patológicas en todas las pacientes, hizo sospechar en la existencia de otros genes responsables. Así, el gen CDKL5 se relacionó con la variante del síndrome de Rett con epilepsia de inicio precoz. Este tipo de encefalopatías también pueden ser explicadas por mutaciones en el gen ARX, otro gen ligado al cromosoma X. Teniendo como objetivos el estudio de mutaciones en estos genes y su correlación con el fenotipo, se estudió el gen MECP2 en 268 pacientes; el gen CDKL5 en 72 de ellos y el gen ARX en 81 de los mismos pacientes. Para poder determinar el efecto de algunas mutaciones y las variaciones no descritas se han utilizado técnicas complementarias que han sido de gran utilidad, tales como, estudios en población control, estudios de familiares, estudios in silico, estudios de ADNc y la inactivación del cromosoma X. De este modo, se han hallado 23 mutaciones patológicas en MECP2 (incluyendo las grandes duplicaciones en varones), 2 mutaciones patológicas en CDKL5 y 2 resultados patológicos no esperados. Con todo ello, hemos demostrado que existen todo tipo de mutaciones y a lo largo de todo el gen MECP2, que únicamente existen mutaciones patológicas en CDKL5 en pacientes con epilepsias de inicio anterior a los 5 meses y que a no ser que exista una historia familiar ligada al cromosoma X, las mutaciones en ARX son raras en mujeres.