Evaluation of different targets in postmortem brain of schizophrenic subjectsfocus on the endocannabinoid system and the 5-ht 2a/mglu2 receptor heterocomplex

Résumé

La esquizofrenia es una enfermedad mental grave y discapacitante con una prevalencia del 1% en la población mundial. El tratamiento farmacológico del que se dispone hasta el momento no es eficaz en un alto porcentaje de pacientes. En este sentido, el estudio de las alteraciones moleculares en el cerebro postmortem de sujetos con esquizofrenia puede contribuir a la mejor comprensión de las bases etiopatológicas de esta enfermedad y al desarrollo de nuevas dianas terapéuticas. La presente tesis doctoral se ha centrado en la evaluación del sistema cannabinoide endógeno (SCE) y en el estatus de los receptores que conforman el heterocomplejo 5-HT2A/mGlu2 en el cerebro postmortem de sujetos con esquizofrenia y controles emparejados. El SCE es un sistema neuromodulador que se ha visto previamente implicado en esquizofrenia. El presente trabajo muestra alteraciones en sentido opuesto en los niveles de los dos principales endocannabinoides (EC) en el cerebro de sujetos diagnosticados de esquizofrenia. Además, aquellos individuos que presentaban toxicología positiva para antipsicóticos en el momento del fallecimiento muestran en general menores concentraciones de EC que aquellos con toxicología negativa. No se han encontrado alteraciones significativas en otros elementos del SCE como son la expresión génica o la funcionalidad del receptor CB1 o de las enzimas de degradación FAAH y MAGL en la corteza prefrontal (CPF) de sujetos con esquizofrenia. Recientemente se ha descrito la existencia de un heterocomplejo funcional formado por los receptores 5-HT2A y mGlu2. Ambos receptores se han implicado previamente en esquizofrenia. El presente estudio muestra un aumento de la densidad del receptor 5-HT2A en la CPF de sujetos esquizofrénicos libres de tratamiento antipsicótico pero no en aquellos que estaban tratados. También se han observado alteraciones en el estado de alta afinidad para agonistas de ambos receptores en la CPF de sujetos con esquizofrenia independientemente del tratamiento con antipsicóticos. Los resultados obtenidos demuestran además una interacción farmacológica entre los receptores que comprenden el heterómero 5-HT2A/mGlu2 en la CPF humana, estando esta interacción alterada en sujetos con esquizofrenia.