Biochemistry, function and pharmacology of serotonin 5-ht2a and group ii metabotropic glutamate receptors in postmortem human brain. Interest for psychosis

Résumé

La esquizofrenia es una enfermedad mental cuya característica principal es la presencia de sintomatología positiva (habitualmente alucinaciones). El receptor de serotonina 2A (5-HT2AR) es diana farmacológica tanto de drogas alucinógenas como de antipsicóticos atípicos. Numerosos hallazgos muestran la relevancia de 5-HT2AR en esquizofrenia, habiéndose propuesto una sobre expresión e hiperactividad de estos receptores en relación a la enfermedad. Por otro lado, se ha descrito un dímero conformado por 5-HT2AR y los receptores metabotrópicos de glutamato 2 (mGlu2Rs). La existencia de este heterocomplejo queda establecida en modelos celulares y animales, pero la información disponible en humano es limitada. En este contexto, los objetivos principales del presente estudio fueron: i) determinar la expresión génica de 5-HT2AR y mGlu2R, y la posible desregulación de su señalización mediada por factores de transcripción (EGRs) y enzimas relacionadas (HDACs) en cerebro humano postmortem (corteza dorsolateral prefrontal) de sujetos con esquizofrenia y controles, y ii) evaluar el status de señalización de diferentes agonistas y antagonistas de 5-HT2AR y mGlu2R en cerebro humano de controles. Para ello, se emplearon las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y ensayos de estimulación de la fijación de [35S]GTP¿S acoplados a inmunoprecipitación (SPA). Los resultados obtenidos apoyan una reducción de la expresión génica de 5-HT2AR en esquizofrenia debida al tratamiento con antipsicóticos atípicos, confirmada mediante posteriores estudios en animales. Se demuestra una selectividad funcional de agonistas y antagonistas 5-HT2AR en cerebro humano, apoyada en estudios con animales transgénicos. Los alucinógenos no sólo inducen la activación de la vía canónica G¿q/11 al activar 5-HT2AR, sino que en presencia del complejo también inducen la activación de proteínas G¿i/o. Estos hallazgos sugieren que las propiedades alucinógenas de los agonistas 5-HT2AR son mediadas fundamentalmente mediante la activación de las proteínas inhibitorias G¿i1 y G¿z, y que esta activación requiere de la presencia del heterocomplejo. Además, se demuestra que el agonista mGlu2/3R empleado, LY379268, señaliza específicamente a través de mGlu2R y no de mGlu3R, así como que sus acciones son también mediadas a través del receptor de dopamina D2 al activar las proteínas G¿q/11 y G¿z.