Caracterización clínico genética del pseudohipoparatiroidismoestudio del locus gnas

Zusammenfassung

El pseudohipoparatiroidismo (PHP) comprende un grupo heterogéneo de enfermedades endocrinas caracterizadas por una resistencia tisular a la paratohormona (PTH), y como consecuencia un cuadro similar al hipoparatiroidismo con hipocalcemia e hiperfosfatemia. Se distinguen dos formas clínicas: tipo I (PHP-I) y tipo II (PHP-II), en función a la respuesta del AMPc urinario tras la administración exógena de PTH: en pacientes con PHP-I no hay respuesta, mientras que en PHP-II la respuesta es equivalente a la de un individuo normal. El PHP-I se subdivide según la presencia o ausencia de anomalías endocrinas adicionales, actividad reducida de la subunidad alfa de la proteína G estimuladora (Gs¿) y características dismórficas de Osteodistrofia Hereditaria de Albright (AHO). La proteína Gs¿ está codificada por el gen GNAS (20q13.32). Este locus es uno de los más complejos del genoma pues presenta múltiples productos génicos mediante el uso de 4 promotores alternativos que actúan como primer exón uniéndose al exón común 2 (NESP55, XL¿s, A/B y Gs¿), que están diferencialmente improntados, y además presenta un transcrito antisentido NESPas. Pacientes con AHO y resistencia a PTH, TSH y otras hormonas son diagnosticados como PHP-Ia, y pacientes con fenotipo AHO pero sin resistencia a la PTH son diagnosticados como pseudopseudohipoparatiroidismo (P-PHP). Asociadas a estas patologías se han identificado mutaciones heterocigotas inactivantes en GNAS, de origen materno (incluyendo mutaciones en el inicio de la transcripción, sustitución de aminoácidos, mutaciones sin sentido, mutaciones en el lugar de empalme alternativo y pequeñas deleciones o inserciones). Mientras que pacientes con resistencia aislada a la PTH, sin AHO son referidos como PHP-Ib. En este caso se han identificado alteraciones en el patrón de la metilación de los promotores del locus GNAS, que en algunos casos se asocian con microdeleciones, transmitidas por la madre, en la región STX16 situada a 220kb aguas arriba. El objetivo principal de esta tesis es caracterizar clínica, genética y bioquímicamente a los pacientes con pseudohipoparatiroidismo tipo I y pseudopseudohipoparatiroidismo.