Lipid-lipid interactions in membranes and their role in apoptosis

Résumé

La presente tesis ha intentado conectar el estudio de interacciones lípido-lípido con procesos iniciales de muerte celular programada o apoptosis. Con el uso de técnicas biofísicas ya consolidadas y con la incorporación de otras de gran potencial, se han empleado sistemas modelo de membrana para caracterizar en detalle interacciones lípido-lípido con los siguientes objetivos: * Examinar la interacción del lípido éter antitumoral edelfosina con membranas modelo y su afinidad por los esteroles. * Explorar la segregación lateral inducida por ceramidas en mezclas lipídicas de complejidad creciente. Los resultados de esta tesis revelan que la edelfosina se comporta como un anfifilo soluble con una potente actividad surfactante, y que puede fácilmente incorporarse en membranas biológicas, paso inicial en su postulada actividad celular antitumoral. La edelfosina puede generar liposomas estables en mezclas binarias con varios esteroles, desde los cuales es liberada muy lentamente anulando por completo su actividad hemolítica y preservando intacta su actividad apoptogénica asociada. Los resultados apoyan el posible uso de liposomas edelfosina/esterol como transportadores del fármaco en terapias anticancerosas. Nuestros estudios confirman una potente actividad de la ceramida en la generación de dominios segregados en varias membranas modelo. La presencia y estabilidad de estos dominios aparece altamente dependiente del contenido de colesterol, lo que apoya la idea de un equilibrio crítico entre los niveles de ceramida y colesterol en membranas celulares. Este equilibrio actuaría como potente modulador de la activación de procesos de señalización celular como la apoptosis.