Transcriptional control of prostate cancer metabolism

Résumé

La transformación y la progresión tumoral van acompañados de cambios metabólicos. Los principales co-reguladores metabólicos son capaces de orquestar la modulación de múltiples rutas metabólicas a través de la regulación de programas transcripcionales. En esta tesis hemos mostrado que el co-regulador transcripcional y metabólico PGC1¿ suprime la progresión tumoral y metastática en el cáncer de próstata. El análisis bioinformatico de los principales co-reguladores metabólicos reveló a PGC1¿ como factor principalmente alterado en cáncer de próstata, cuya expresión disminuía y estaba asociada a la progresión tumoral. Usando modelos de ratón y xenotransplantes, demostramos la inhibición de la progresión tumoral y metástasis por parte de PGC1¿. La integración de análisis metabólicos y transcriptómicos reveló que PGC1¿ activa un programa transcripcional dependiente del factor de transcripción ERR¿, el cual inducía un estado catabólico responsable de la supresión metastática. Además, hemos observado que la expresión de este co-regulador altera la remodelación del citoesqueleto, induciendo cambios en la morfología celular. Finalmente, una marca genética basada en la activación del programa transcripcional (PGC1¿-ERR¿) exhibe potencial pronóstico en cáncer de próstata. El uso tanto de la marca genética como del estudio metabólico realizado podría permitir la estratificación de pacientes y el desarrollo de nuevas terapias en el cáncer de próstata.