Funcionalización y estudio de nanopartículas de magnetita para su aplicación en terapias de hipertermia magnética

Résumé

La compatibilidad de tamaño de las estructuras nanométricas con las dimensiones de los sistemas biológicos han posibilitado el desarrollo de una serie de estrategias terapeúticas y de diagnosis que podrían evitar muchos de los riesgos asociados a la cirugía de carácter invasivo, a la falta de selectividad de las terapias utilizadas y a la prolongación de los tratamientos empleados en la actualidad. El diseño de rutas sintéticas para la obtención de estructuras nanométricas permite un alto grado de control en términos de tamaño, morfología, estructura, cristalinidad y química de superficie, algo que posee gran relevancia debido a que sus propiedades y, por tanto, sus posibles aplicaciones dependen de dichos factores. Son las nanopartículas con propiedades ópticas y magnéticas las más estudiadas por su utilización biomedicina. En el caso de las nanopartículas magnéticas su principal interés reside en las aplicaciones resultantes de su interacción con un campo magnético. Así, la acumulación de nanopartículas magnéticas en una zona determinada posibilita el aumento de contraste en las imágenes de la resonancia nuclear; un campo magnético puede servirnos para dirigirlas a la zona deseada; y, además, la aplicación de un campo alterno sobre las mismas genera una transferencia de energía que posibilita su aplicación en el tratamiento de tumores mediante hipertermia magnética. Dado que para su aplicación terapeútica o en diagnosis los materiales magnéticos utilizados deben ser biocompatibles, ha sido en los óxidos de hierro en los que se han centrado la mayoría de las investigaciones, y más concretamente, en la magnetita, debido a sus altos valores de magnetización de saturación, su anisotropía magnética, la falta de toxicidad y la posibilidad de adaptar los tamaños, ya que estos parámetros influyen fuertemente en la tasa de absorción específica (SAR).Es en este contexto en el que se enmarca el trabajo aquí presentado, en la obtención de fluídos magnéticos con capacidad de inducir necrosis tumoral por hipertermia magnética, de forma que se ha optimizado un método de síntesis para la preparación de nanopartículas de magnetita de tamaño controlado y con bajo grado de dispersión. Se ha empleado una síntesis de adiciones sucesivas a partir de precursores metalo-orgánicos de hierrro (Fe(CO)5 y Fe(acac)2) por el método de descomposicióntérmica para obtener nanopartículas de Fe3O4@ac.oleico. Además, dado que las nanopartículas deben ser biocompatibles y estables en medio fisiológico se ha trabajado la cubierta superficial de las NPs mediante la adición o intercambio de ligandos (PMAO, DMSA, TEOS, TESPMA). Finalmente, para posibilitar su localización en la zona tumoral e incrementar su selectividad se han funcionalizado con péptidos miméticos RGD (arginina-glicina-ácido aspártico), ya que se ha observado su gran afinidad con ciertas integrinas como las ¿vß3 y ¿vß5, que se sobreexpresan específicamente en el endotelio del tumor, en procesos de angiogénesis tumoral.Las nanopartículas sintetizadas se han caracterizado mediante técnicas analíticas, espectroscópicas y termogravimétricas. Su caracterización estructural se ha llevado a cabo mediante difracción de rayos X y microscopia electrónica de transmisión. Además, como la optimización de la hipertermia magnética está íntimamente relacionada con el comportamiento magnético, se ha realizado un estudio en profundidad de sus propiedades magnéticas en función del campo y la temperatura aplicada, así como de espectroscopia de resonancia magnética electrónica de todas las nanopartículas preparadas. Los datos obtenidos han permitido la selección de un sistema de nanopartículas de magnetita con valores de hipertermia elevados y biocompatible tal como ha podido deducirse de los ensayos de citotóxicidad realizados en cultivos celulares.Finalmente, y siendo el objetivo final la aplicación de estas nanopartículas en terapias de hipertermia magnética, se han inyectado disoluciones de magnetita en ratas de laboratorio inoculadas con lesiones neoplásicas de adenocarcinoma de colon. De este modo, se ha evaluado la utilidad terapeútica de la termoablación en la necrosis tumoral mediada por un agente biocompatible y selectivo, resultando una línea de acción que podría ser incorporada a terapias combinadas cuyo objetivo último es el incremento en las tasas de supervivencia en los pacientes con cáncer colo-rectal metastásico.