Implicación de LKB1 en la patogénesis y progresión del cáncer de próstata.

Résumé

El modelo actual de progresión tumoral es asumido como un proceso secuencial en el cual, mediante la acumulación de alteraciones genéticas y epigenéticas, las células cancerosas adquieren habilidades capacitadoras. Las quinasas maestras constituyen un potencial mecanismo mediante el cual un único evento genético podría reflejarse en múltiples alteraciones en diversas rutas de señalización. LKB1 es una quinasa maestra que ejerce sus funciones sobre la regulación del metabolismo, la proliferación y la polaridad celular. La hipótesis formulada y confirmada en esta tesis doctoral plantea que LKB1 actúa como un gen supresor de tumores en el cáncer de próstata. El estudio inmunohistoquímico y transcripcional sobre especímenes identificó un grupo de tumores de próstata en los que la expresión de LKB1 se encuentra reducida. El modelo transgénico condicional muestra que mientras que LKB1 como única deleción génica no es suficiente para promover el desarrollo tumoral en la próstata, su eliminación en el contexto de la heterocigosidad del supresor de tumores Pten da lugar a cáncer de células escamosas metastático y letal. El desarrollo de un sistema de estudio in vitro nos permitió demostrar que LKB1 inhibe la migración, invasión y el crecimiento independiente de anclaje. Este fenotipo resultó ser independiente de la actividad quinasa de LKB1 y coherente con la regulación negativa del oncogén CD24. Por último, nos propusimos definir estrategias terapéuticas eficaces en tumores de próstata deficientes en LKB1. Los resultados confirman el potencial de la fenformina en este contexto y revelan la selectividad de inhibidores de la chaperona HSP90 en células LKB1 negativas. En resumen, los resultados obtenidos demuestran la implicación causal de LKB1 en la supresión del cáncer de próstata y abren nuevas estrategias terapéuticas para aplicar medicina de precisión en base a la expresión de la quinasa.