Ciclopéptidos b-lactámicos de tipo rgdsíntesis, estudio conformacional, actividad biológica y análisis génico

Zusammenfassung

La Tesis que se resume a continuación se engloba dentro de la síntesis de ciclopéptidos ß-lactámicos que presentan la triada RGD (arg-gly-asp) en su estructura. En este caso los ciclopéptidos sintetizados presentan una ß-lactama 3,4-disustituida los cuales incorporan un grupo polar en el C4 de la misma. Mediante la síntesis de 4 esteroisómeros, se pretende localizar espacialmente la hipotética interacción de puente de hidrógeno entre el grupo polar presente en el ciclopéptido y el grupo hidroxilo de alguna tirosina presente e el centro activo de la integrina. El análisis conformacional mostró que los cuatro compuestos sintetizados tienen un comportamiento conformacional homogéneo, es decir, ni la configuración del nuevo esterocentro ni la configuración cis, trans del sustituyente afectan de forma significativa a la conformación del ciclo. Mediante el ensayo de inhibición celular se ha podido determinar que los cuatro compuestos sintetizados presentan una alta potencia inhibitoria de la integrina ¿Vß3 siendo del mismo orden o incluso mayor que el compuesto de referencia Cilengitide® en algún caso. Por último se realizó un análisis génico al compuesto que mayor actividad presentaba y se comparó con el compuesto de referencia Cilengitide® comprobando la gran especificidad del centro activo de la integrina en la interacción con el ligando.